滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell surface antigen 2，TROP2），又称肿瘤相关钙信号转导子2（Tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD2），已成为肿瘤研究领域的重要靶点。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在细胞内钙信号传导、细胞周期控制和增殖中发挥关键作用。研究发现，TROP2在包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中过度表达，且其高表达通常与肿瘤的增殖、侵袭、转移以及不良的临床预后密切相关。
前言
滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell surface antigen 2，TROP2），又称肿瘤相关钙信号转导子2（Tumor-associated calcium signal transducer 2，TACSTD2），已成为肿瘤研究领域的重要靶点。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在细胞内钙信号传导、细胞周期控制和增殖中发挥关键作用。研究发现，TROP2在包括乳腺癌、肺癌和结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中过度表达，且其高表达通常与肿瘤的增殖、侵袭、转移以及不良的临床预后密切相关。
鉴于其在肿瘤进展中的核心地位，针对TROP2的治疗策略，尤其是抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADCs），在临床试验中展现了显著疗效。例如，首个获批的TROP2-ADC药物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）已在多国获批用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）等，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，随着研究的深入，如何优化组合方案、克服耐药性以及开发更精准的生物标志物成为当前的热点。本文对《Evolution of TROP2:Biological insights and clinical applications》的主要内容进行概述，供读者参考[1]。
研究方法
本研究采用文献计量学分析与系统性综述相结合的方法。研究者通过Web of Science核心合集数据库，检索了2000年至2024年间与“TROP2”、“TACSTD2”及“滋养层细胞表面抗原2”相关的文章（Article）和综述（Review）。利用VOSviewer、Echarts、Bibliometrix等软件工具，对发文量趋势、国家合作网络、机构贡献及关键词共现进行了可视化分析。
此外，本文系统梳理了TROP2的基因与蛋白质结构特征，详细解析了其在肿瘤增殖、凋亡、侵袭、转移及血管生成中的分子信号通路。在临床应用部分，重点分析了已获批及在研的TROP2-ADCs的作用机制（包括靶向药物输送、旁观者效应、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用等），并整合了多项正在进行或已完成的关键性临床试验数据（如ASCENT、TROPICS-02、TROPION-Lung01等），以评估不同肿瘤背景下的疗效与安全性。
研究结果
2.1文献计量分析
通过对713篇相关文献的分析发现，过去五年中TROP2相关的SCI论文发表量呈持续上升趋势。美国、中国和意大利是发文量前三的国家，其中美国在国际合作网络中表现最为活跃。哈佛大学和加州大学系统是主要的贡献机构。关键词分析显示，研究重心已从早期的分子机制（如EpCAM、凋亡）转向临床应用（如SG、ADC），反映了该领域从基础生物学向转化医学的跨越。
2.2 TROP2的生物学特性
2.2.1基因与蛋白质分析
TROP2由位于染色体1p32的TACSTD2基因编码，属于TACSTD蛋白家族，与EpCAM（TROP1）具有高度同源性。该蛋白由323个氨基酸组成，包含胞外域、跨膜域和胞质尾区。胞外域包含多个N-糖基化位点和富含半胱氨酸的结构域，影响抗体结合；胞质尾区则包含对信号转导至关重要的磷酸化位点。
2.2.2正常组织与发育中的表达
TROP2在健康组织中表达较低，主要分布在皮肤、角膜、唾液腺、呼吸道和肺的上皮细胞中。在胚胎发育期间，它参与输尿管芽的分化和分支形态发生。此外，TROP2通过激活ERK1/2-MAPK、PI3K/AKT等通路调节干细胞功能。
2.2.3 TROP2在肿瘤发生中的作用
2.2.3.1调节细胞增殖与凋亡
TROP2通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路（特别是ERK1/2）促进细胞周期进展。在多种癌症中，TROP2过表达与Cyclin D1和Cyclin E表达增加相关，同时降低细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的水平，从而加速细胞周期。但在某些特定组织（如肺腺癌）中，TROP2的低表达反而可能与肿瘤生长相关，显示出组织特异性。
2.2.3.2促进侵袭与转移
TROP2过表达可激活integrinβ1/RACK1/FAK/Src信号轴，削弱肿瘤细胞与细胞间、细胞与基质间的粘附力，促进上皮-间质转化（EMT）。研究显示，TROP2胞质尾区的磷酸化对细胞迁移至关重要。此外，TROP2通过AP-1转录活性与EMT转录因子ZEB1协同作用，增强肿瘤的侵袭潜力。
2.2.3.3促进血管生成
TROP2在肿瘤微环境（TME）中可通过激活ERK1/2通路促进新血管生成。在肝门部胆管癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中，抑制TROP2可显著减少肿瘤血管生成，这表明TROP2可能通过影响血管生成因子为肿瘤提供必要的营养支持。
2.2.3.4重塑肿瘤微环境
TROP2不仅调节癌细胞行为，还影响细胞因子的释放和免疫细胞的招募。高水平的TROP2通常与较低的T细胞炎症评分相关，显示其在辅助肿瘤逃避免疫监视方面的潜在作用。
3.TROP2-ADC的作用机制与临床进展
3.2.2 TROP2-ADC的作用机制
TROP2-ADC结合了单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤性。主要机制包括：
1.靶向药物输送：ADC结合细胞表面TROP2后内吞，在溶酶体中释放载荷（如TOPO1抑制剂），诱导细胞死亡。
2.旁观者效应（Bystander effect）：释放的脂溶性载荷可扩散至邻近的TROP2低表达或负表达细胞。
3.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：Fc段结合免疫细胞（如NK细胞），直接杀伤肿瘤。
3.3药物研发与临床试验数据
1.戈沙妥珠单抗（SG）：载荷为SN-38，药物抗体比（DAR）为7.6。ASCENT研究显示，在TNBC患者中，SG较化疗显著提高ORR（31%vs 4%）和mOS（11.8 m vs 6.7 m）[5]。TROPICS-02研究证明其在HR+/HER2-乳腺癌中同样有效[3]。
2.新型TROP2 ADC：采用DXd载荷。有研究显示ORR为22%-26%，mPFS为4.3-6.9个月[2]。
3.SKB264（MK-2870）：由科伦博泰开发，有研究显示展现出优异疗效，ORR可达60%[4]。
4.其他在研药物：包括SHR-A1921、ESG-401、DB-1305等。
4.前景与挑战
将TROP2-ADC与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合是重要趋势。耐药性产生的原因包括：TROP2表达下调、ABC转运蛋白驱动的载荷外排、溶酶体功能障碍、载荷靶点（如TOP1）突变（如E418K）以及TROP2膜定位受阻（如T256R突变）。
虽然TROP2高表达与疗效正相关，但传统的IHC评分存在局限。新型定量连续评分（QCS-NMR）利用数字病理评估膜定位比例，在TROPION-Lung01等试验中显示出更强的预测价值。
文章小结
综上所述，TROP2作为肿瘤学中的关键生物标志物和治疗靶点，其研究正经历从基础生物学功能阐述到临床精准应用的快速演进。以SG和Dato-DXd为代表的TROP2-ADCs已在乳腺癌和肺癌等领域打破了传统的治疗瓶颈，显著改善了多线治疗后患者的生存获益。尽管目前仍面临肿瘤异质性导致的疗效不均、耐药机制复杂以及严重不良反应（如中性粒细胞减少、间质性肺病）等挑战，但通过联合免疫治疗、优化载荷设计以及开发更精准的QCS-NMR等生物预测模型，TROP2靶向疗法有望在未来实现更广泛的临床转化。这些研究进展不仅为晚期难治性肿瘤提供了新的策略，也为临床个性化精准医疗的实施提供了重要的理论支撑与实践依据。
▌参考文献：
[1].Zhang X，Xiao H，Na F，et al.Evolution of TROP2:Biological insights and clinical applications.Eur J Med Chem.2025;296:117863.
[2].Shimizu T，Sands J，Yoh K，et al.First-in-Human，phase I dose-escalation and dose-expansion study of trophoblast cell-surface antigen 2-Directed antibody-drug conjugate datopotamab deruxtecan in non-small-cell lung cancer:TROPION-PanTumor01.J Clin Oncol.2023;41(29):4678-4687.
[3].Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPICS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.
[4].Cheng Y，Yuan X，Tian Q，et al.Preclinical profiles of SKB264，a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor，demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132.Front Oncol.2022;12:951589.
[5].Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.
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