当前，间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）已成为ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，形成“三代同堂”的治疗格局，为患者长期生存提供关键支持。CROWN研究5年随访数据显示，第三代ALK-TKI洛拉替尼用于初治晚期ALK阳性NSCLC患者，中位无进展生存期（mPFS）突破60个月，亚洲亚组5年无进展生存（PFS）率达63%，创下该领域单药靶向治疗的最长PFS纪录。在2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，该研究中国人群数据首次详细公布，进一步夯实其在临床实践中的循证基础。

 

为深入探讨洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC患者中的一线治疗定位与临床价值，《肿瘤瞭望》特邀四川省肿瘤医院魏阳教授、达州市中心医院胡芳教授、江阴市人民医院沈冬教授、日照市人民医院张可教授及太康县人民医院张新昌教授，围绕CROWN研究中国数据、真实世界证据、脑转移防控及耐药后策略四大核心议题展开系统解析，旨在为临床实践提供更具针对性的循证医学证据与诊疗指引。

 

胡芳教授：大家好，我是来自达州市中心医院的胡芳医生。2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，CROWN研究中国人群关键数据首次详细披露。首先，有请四川省肿瘤医院魏阳教授，请您结合这一最新数据，分析洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC患者中的长期疗效与安全性特征，您认为该数据的公布，对洛拉替尼在中国一线治疗定位有何核心支撑作用？

 

魏阳教授：大家好，我是来自四川省肿瘤医院的魏阳医生。众所周知，ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）基于其相对较低的发病率及对靶向治疗药物ALK-TKI具有较高的敏感性和良好的预后，常被称为“钻石突变”。随着ALK-TKI不断的迭代更新，ALK融合阳性NSCLC患者临床疗效显著提升，生存期不断延长，已成为ALK阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，目前国内已有9款ALK-TKI获批上市，且呈现“三代同堂”的治疗格局^[1]。相关研究数据显示，尽管一、二代ALK-TKIs显著提高了ALK阳性NSCLC患者的临床疗效，但大多数患者的中位无进展生存期（mPFS）仍不足3年，且多数患者最终会出现耐药和疾病进展[2]。而三代ALK-TKI洛拉替尼CROWN研究最新5年随访数据显示，未接受疾病全身治疗的晚期ALK融合阳性NSCLC患者接受三代ALK-TKI洛拉替尼治疗后，mPFS突破60个月，5年PFS率达到了60%^[3]，亚洲亚组患者5年PFS率更高达63%^[4]，创下了晚期ALK阳性NSCLC乃至所有转移性实体瘤中单药靶向治疗的最长PFS纪录。

 

2025年CSCO学术年会上，CROWN研究亚洲亚组数据以口头报告的形式再次亮相，并重点分析了中国人群关键数据^[5]，为我们进一步明确洛拉替尼在本土患者中的临床价值提供了重要依据。从整体临床疗效来看，洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC患者中的长期获益优势更为显著。

 

 

在CROWN研究亚洲亚组患者中，中国患者经中位随访62.4个月后，PFS获益创下本土人群新高度。洛拉替尼组中位PFS尚未达到，5年PFS率达70%，较克唑替尼组降低81%的疾病进展或死亡风险（HR=0.19）。这一数据不仅优于全球人群（5年PFS率60%）与亚洲亚组（5年PFS率63%），更展现了洛拉替尼助力中国患者长生存更为显著的临床优势，尤其是基线无脑转移的中国患者，5年PFS率进一步提升至75%。

 

 

其次，经5年随访，中国人群中洛拉替尼经确认的客观缓解率（ORR）达90%，亚洲亚组ORR为81%，且中国人群与亚洲亚组的中位缓解持续时间（DOR）均未达到，显示出洛拉替尼肿瘤缓解的卓越和持久性。

 

 

中国基线无脑转移患者接受洛拉替尼治疗后，5年脑转移累积发生率为0%，显示出洛拉替尼可有效预防新发脑转移。亚洲亚组数据进一步显示，洛拉替尼组5年无颅内进展率达98%（仅1例出现颅内进展），中位至颅内进展时间（IC TTP）未达到，显著优于克唑替尼组。洛拉替尼凭借优异的血脑屏障穿透能力强效防控脑转移^[6]，为保障患者生活质量与长期生存奠定了重要基础。

 

 

安全性层面，CROWN研究亚洲亚组5年随访数据显示，治疗时间和随访时间增加后，洛拉替尼未出现新的安全信号，安全性与全球人群保持一致。其常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三酯血症，且绝大多数为1-2级，经暂停用药、剂量调整或对症治疗后均可有效控制。更值得关注的是，洛拉替尼组因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅为5%。

 

由此可见，此次中国人群数据的公布，为洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC一线治疗中的核心地位提供了关键支撑。洛拉替尼此前已被《2025年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》^[1、7]等列为一线首选推荐，本次发布的5年中国人群随访数据，更为本土实践提供了长期疗效与安全性的直接证据。其显示的卓越无进展生存率、高客观缓解率、持久缓解能力及强效脑转移防控效果，不仅与全球及亚洲数据高度一致，更呈现出更优趋势，从而为该药物的一线推荐奠定了坚实的本土循证基础，进一步巩固了其在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的核心地位。

 

胡芳教授：感谢魏教授的分享，ALK融合阳性NSCLC因对ALK-TKI敏感性高、预后好被称为“钻石突变”，但一、二代ALK-TKIs疗效有限，多数患者mPFS不足3年且易发生耐药，存在极大未满足临床需求，CROWN研究最新5年随访数据展现了三代ALK-TKI洛拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗中卓越的长期疗效与安全性，尤其在中国人群中优势更为突出，其5年无进展生存率高达70%，客观缓解率高达90%，并能预防新发脑转，疗效超越全球与亚洲整体数据。同时，洛拉替尼安全性良好，不良反应可控，因副作用导致的停药率低。这些强有力的本土循证证据，进一步夯实了洛拉替尼作为中国ALK阳性晚期NSCLC一线标准治疗的领先地位，为中国ALK阳性NSCLC患者的精准治疗提供更可靠的临床选择。

 

胡芳教授：真实世界研究能为评估医疗干预的实际效果、长期安全性及经济价值提供重要依据。请江阴市人民医院沈冬教授结合相关研究进展及临床实践经验，谈谈中国真实世界研究中洛拉替尼一线治疗的患者基线特征和疗效及安全性？

 

沈冬教授：大家好，我是来自江阴市人民医院的沈冬医生。目前，洛拉替尼已有多项中国真实世界研究为其在国内临床实践中的应用提供了本土化证据^[8-11]，接下来我将从患者基线特征、疗效、安全性等维度展开分析。

 

 

在患者基线特征方面，中国真实世界中接受洛拉替尼一线治疗的患者，其人群特点与我国ALK阳性NSCLC患者的整体流行病学特征高度吻合^[11-12]。从年龄分布来看，一线患者中位年龄集中在53～59岁之间，年龄范围覆盖26至76岁；性别与吸烟史方面，女性患者占比略高，且非吸烟者占比普遍较高，最高达73%，这与ALK阳性NSCLC好发于非吸烟人群的特点一致；体能状态与病理类型上，一线患者的ECOG PS评分普遍在0-1分，病理类型则高度集中于腺癌^[9-11]。

 

 

在疗效层面，中国真实世界数据一致证实，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC具有强效抗肿瘤活性，且颅内控制优势尤为突出。整体疗效上，ORR表现优异，不同研究中一线患者ORR在90.9%～100%之间，DCR均达到100%，充分体现了洛拉替尼对初治ALK阳性NSCLC患者的强效肿瘤控制能力^[9-11]。PFS层面则进一步展现了长期获益潜力，中位随访10.9个月时，一线患者中位PFS尚未达到，12个月PFS率高达94.1%^[9]；另有研究中位随访9个月时，一线患者中位PFS同样未达到^[10]；且有研究显示44例总体患者中位随访13个月，中位治疗持续时间（DOT）为9个月，3例疾病进展患者均为后线治疗人群，间接反映一线治疗的稳定性^[11]。在颅内疗效上，洛拉替尼临床优势更为显著，基线脑转移的一线患者12个月PFS率达100%^[9]，颅内客观缓解率（IC-ORR）与颅内疾病控制率（IC-DCR）均为100%^[11]，充分体现了其血脑屏障穿透能力带来的颅内病灶控制优势。更重要的是，中国真实世界中洛拉替尼一线治疗的疗效与全球III期CROWN研究高度吻合。CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗中位PFS尚未达到，5年PFS率达60%^[3]，而中国真实世界研究中，一线患者中位PFS同样未达到，12个月PFS率最高达94.1%^[9]，且ORR、DCR及颅内疗效数据均与CROWN研究结果趋势一致，表明洛拉替尼在全球RCT CROWN研究中证实的疗效，在中国真实世界研究的患者中同样能够稳定实现。

 

 

在安全性方面，中国真实世界数据显示洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的不良事件谱与全球CROWN研究一致，整体可控可管理。最主要的不良事件为高脂血症，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症，不同研究中，3～4级高胆固醇血症发生率在19.2%～22.2%之间，3～4级高甘油三酯血症发生率在15.4%～15.9%之间，其他不良事件发生率较低且级别多为1-2级^[9-11]。从不良事件管理来看，高脂血症可通过降脂药物有效改善，研究显示接受降脂治疗的患者脂蛋白脂肪酶（LPL）活性较未治疗组显著改善^[9]。

 

综上，中国真实世界研究已充分证实洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC疗效优异且与全球CROWN研究高度一致。未来随着更多研究数据的积累，洛拉替尼将在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中发挥更重要作用，为中国患者带来更持久的生存获益。

 

胡芳教授：感谢沈教授的分享，全球III期CROWN研究最新5年随访数据，已证实三代ALK-TKI洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著疗效与可控安全性，多项来自中国的真实世界研究数据为洛拉替尼临床实践提供了关键本土化证据。现有真实世界研究显示，中国一线用药患者基线特征与本土ALK阳性NSCLC人群流行病学特征吻合，以53～59岁中年人群为主，女性占比略高且非吸烟者居多。疗效层面，洛拉替尼一线治疗展现强效抗肿瘤活性，ORR达90.9%～100%，DCR均为100%，中位PFS尚未达到，12个月PFS率最高达94.1%，对脑转移患者的IC-ORR与IC-DCR最高均可达100%，整体疗效与CROWN研究一致。安全性方面，不良事件谱与CROWN研究一致，常见不良反应以高脂血症为主，且研究证实高脂血症通过降脂治疗有效改善。

 

胡芳教授：ALK阳性NSCLC患者脑转移发生风险较高，有效预防新发脑转移是一线治疗方案选择的关键考量因素。CROWN研究5年随访数据凸显了洛拉替尼在脑转移控制与预防中的突出优势，请日照市人民医院张可教授结合相关研究进展谈谈，洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC脑转移预防、控制层面疗效如何?

 

张可教授：大家好，我是来自日照市人民医院的张可医生。在ALK阳性NSCLC的临床诊疗中，脑转移始终是亟待突破的关键挑战。

 

 

尽管过去十几年ALK-TKI的广泛应用，已显著改善患者的总生存期（OS）与生活质量，但脑转移的高发态势仍不容忽视，约30%初诊患者会出现脑转移，随着病程进展这一比例将持续攀升至70%^[13]。并且有研究发现，与其他突变类型相比，ALK阳性NSCLC患者发生脑转移的风险更高^[14]。而从中国患者的临床实际来看，脑转移发生负担同样突出，多项真实世界研究数据显示，中国ALK阳性晚期NSCLC患者在接受ALK-TKI治疗前，已有较高比例存在基线脑转移，进一步凸显临床中对脑转移有效防控策略的迫切需求^[9-11]。

 

 

三代ALK-TKI洛拉替尼凭借其独特的小分子大环酰胺结构，具有较强的亲脂性，从而更易穿透血脑屏障，在脑转移的预防和控制方面展现出卓越潜力，为临床提供了重要解决方案^[6]。

 

 

CROWN研究最新随访数据显示，中位随访60.2个月时，洛拉替尼组中位颅内进展时间未达到（NR），5年无颅内进展率达92%，显著优于克唑替尼组的21%。尤其在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼治疗的5年无颅内进展率高达96%，充分体现了其对新发脑转移的强效预防能力^[3]。亚洲亚组数据进一步验证了洛拉替尼的脑转移防控优势，中位随访62.4个月时，洛拉替尼组中位颅内进展时间未达到，仅1例患者发生颅内进展，5年无颅内进展率达98%；对于基线无脑转移的亚洲患者，洛拉替尼组5年脑转移累积发生率为0%，展现出优异的预防新发脑转疗效，与全球数据趋势一致^[4]。

 

 

2025年CSCO学术年会上公布的中国亚组数据为本土临床实践提供了关键依据。中国患者接受洛拉替尼一线治疗后，基线无脑转移者5年脑转移累积发生率为0%，与亚洲亚组数据吻合，进一步证实洛拉替尼在中国患者中对脑转移的强效防控能力^[5]。

 

 

多项中国真实世界研究数据与CROWN研究结果相互印证，充分凸显洛拉替尼在脑转移控制中的显著优势。真实世界中基线脑转移患者一线接受洛拉替尼治疗12个月PFS率高达100%，中位PFS未达到^[9]，IC-ORR和IC-DCR最高可达100%^[11]。

 

胡芳教授：感谢张可教授的分享，在ALK阳性NSCLC诊疗中，脑转移是核心挑战，约30%初诊患者存在脑转移，病程中这一比例将升至70%，临床对脑转有效防控策略需求迫切。三代ALK-TKI洛拉替尼凭借小分子大环酰胺结构，亲脂性强且易穿透血脑屏障，为脑转移防控提供关键方案。CROWN研究中国亚组数据显示，中国患者接受洛拉替尼一线治疗后，基线无脑转移者5年脑转移累积发生率为0%，与全球及亚洲亚组获益趋势一致。此外，多项中国真实世界研究数据与CROWN研究结果相互印证，进一步证实洛拉替尼在中国人群预防新发脑转的优势。综上，洛拉替尼在全球及中国人群中均展现卓越脑转移防控能力，为中国ALK阳性NSCLC患者脑转移管理提供重要选择。

 

胡芳教授：洛拉替尼在晚期ALK阳性NSCLC一线治疗中，展现出显著的PFS和颅内疗效，已成为权威指南一线优选方案。在ALK阳性NSCLC疾病全程管理中，ALK-TKI的耐药机制探索及一线进展后的序贯治疗一直是临床关注的重点。最后，请太康县人民医院张新昌教授结合临床实践经验及相关探索进展，谈谈洛拉替尼耐药机制和洛拉替尼一线治疗耐药后，后线治疗策略应如何个体化制定？

 

张新昌教授：大家好，我是来自太康县人民医院的张新昌医生。ALK-TKI显著改善了晚期ALK阳性NSCLC患者的生存获益，已成为ALK阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案^[15]。尽管如此，患者的长期获益仍受到多种耐药机制的挑战，包括靶点突变（G1202R、L1256F）、旁路信号通路激活（EGFR、KIT等）以及组织学转化等^[16]。

 

 

既往多项研究表明，三代ALK-TKI洛拉替尼对一代和二代ALK-TKIs耐药相关的G1202R突变在内的所有耐药突变均具有优异的抗肿瘤活性。洛拉替尼对于未经任何治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR高达90%；对于经克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者，其ORR可达到69%；对于经2~3种ALK抑制剂治疗的患者，其ORR仍可达39%^[17]。而洛拉替尼的耐药机制探索及一线进展后的序贯治疗策略，始终是临床实践中优化患者生存的核心议题。

 

 

在2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布了多项洛拉替尼一线治疗后疾病进展耐药机制及优化序贯治疗策略相关探索进展。其中，一项全球Ⅱ期研究探索了洛拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的生物标志物分析及最终疗效结果^[18]。该研究旨在从分子层面识别可预测洛拉替尼疗效的生物标志物，以指导临床结局预测并阐明其潜在耐药机制。研究纳入三组扩展队列（EXPs）：队列1为初治ALK阳性患者、队列2-3A为既往接受克唑替尼±化疗患者、队列3B-5为既往接受≥1种ALK-TKI±化疗患者。研究收集患者基线和治疗结束时的血浆样本，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析ALK融合亚型、突变及TP53突变状态与临床结局的相关性。结果显示，洛拉替尼在所有队列中均表现出持久活性，并可延长患者的OS。在队列2-3A中，携带短型变体EML4-ALK V3变体的患者与携带长型变体（V1和V2）的患者相比，其OS更短或72个月生存率更低。在队列1-5中，基线时ctDNA的检出、检测到TP53突变与更短的OS或更低的72个月生存率相关。

 

在耐药机制方面，初治队列1治疗结束时未检出新的单一ALK突变或复合突变，而在经治队列中检测到了这些突变。这表明尽早应用洛拉替尼有助于减少复合突变发生，从而为患者带来更持久、更稳定的生存获益。

 

 

此外，一项在中国开展的多中心、前瞻性、观察性研究（LORES CTONG2501，NCT06904547）正持续推进^[19]。该研究计划在中国10个中心纳入约100例一线洛拉替尼治疗进展的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，通过对循环肿瘤DNA（ctDNA）和组织活检样本（如适用）进行NGS检测，旨在在真实世界队列中揭示ALK阳性NSCLC患者一线洛拉替尼治疗的潜在耐药机制，评估洛拉替尼治疗后最佳的序贯治疗策略，进而为中国ALK阳性NSCLC患者在一线洛拉替尼治疗后的个体化后线治疗提供本土循证依据，进一步优化全程管理路径，最终助力患者长生存。

 

 

面对洛拉替尼一线治疗进展后的患者，后续治疗策略的制定应强烈建议在条件允许时进行再次活检（组织或液体活检），以明确具体的耐药机制，从而实现“个体化”精准治疗。总体策略可遵循以下路径：

 

首先，针对寡进展或颅内进展：对于全身疾病控制良好、仅在孤立部位（包括颅内）出现进展的患者，继续使用洛拉替尼并联合局部治疗（如立体定向放射外科手术）是一个合理的选择，旨在延长当前TKI的获益时间^[7]。

 

其次，针对系统性进展：当出现全身性、多灶性进展时，则需要更换全身治疗方案。此时建议在条件允许的情况下进行再次活检，以评估耐药机制，为指导个体化治疗提供关键依据^[7]。若检测到明确的旁路耐药机制，应采用ALK-TKI联合相应通路抑制剂的策略^[20]；若发生组织学转化，应按照转化后的组织学类型选择治疗方案。而对于耐药机制不明或无明确靶向策略，标准的含铂双药化疗仍是基石^[20]。

 

 

从洛拉替尼CROWN研究5年随访序贯治疗分析来看，洛拉替尼序贯治疗方案以一、二代ALK-TKIs和化疗为主，一、二代ALK-TKIs作为首次序贯治疗方案，洛拉替尼治疗持续时间为12.5个月，非ALK-TKI作为首次序贯治疗方案，洛拉替尼治疗持续时间为6.7个月。这表明洛拉替尼进展后序贯治疗方案临床可及且有效，可为洛拉替尼进展后选择治疗方案提供临床证据^[21]。

 

综上，在晚期ALK阳性NSCLC临床决策中，尽早应用洛拉替尼可有效延缓复杂耐药发生，以洛拉替尼为核心的“3+X”治疗策略可为全人群（伴或不伴脑转移患者）带来更长的PFS获益。对于洛拉替尼一线治疗耐药后的管理核心在于“分子分型指导下的个体化治疗”。通过积极的再活检明确耐药机制，使我们能够为患者匹配最可能获益的治疗方案，无论是使用一、二代ALK-TKIs、TKI联合治疗、化疗等，其目标都是最大限度地克服耐药，延长患者的生存时间。

 

未来，随着更多真实世界研究对耐药机制与后线治疗策略的深入探索，洛拉替尼一线治疗后的全程管理路径将更趋完善，有望持续优化中国患者的长期生存结局。

 

胡芳教授：感谢张新昌教授的分享，洛拉替尼在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中展现出全面而持久的抗肿瘤活性。其在各治疗线均表现优异，初治患者ORR高达90%，经治患者仍可持续获益，并对包括G1202R在内的各类耐药突变具有广泛覆盖能力。在耐药机制方面，早期使用洛拉替尼可延缓复杂耐药发生。初治患者中未见新的单一ALK突变和复合突变，而经治患者则出现多种耐药机制，突显了洛拉替尼一线应用的临床价值。当洛拉替尼一线治疗进展后，临床管理核心在于“分子分型指导下的个体化治疗”。对于寡进展或颅内进展，继续原ALK-TKI联合局部治疗是优选；而对于发生全身性进展的患者，则需依据明确的耐药机制调整治疗策略。CROWN研究亦证实洛拉替尼进展后可序贯一、二代ALK-TKIs，洛拉替尼进展后序贯治疗方案临床可及且有效。未来，随着更多真实世界研究的深入推进，洛拉替尼的治疗策略将更加完善，为中国患者的长期生存提供更充分的循证依据。

 

 

在晚期ALK阳性非小细胞肺癌治疗领域，三代ALK-TKI洛拉替尼正重塑治疗格局。CROWN研究5年随访显示，其一线治疗中位PFS突破60个月，中国亚组5年PFS率高达70%，客观缓解率达90%，更实现基线无脑转移患者5年“零新发脑转移”的突破。

 

洛拉替尼的临床价值体现在三大维度：疗效上显著超越历代TKI，推动晚期肺癌迈向慢病化管理；凭借卓越血脑屏障穿透力，实现脑转移全程防控；安全性可控，永久停药率仅5%，保障长期治疗。中国真实世界研究进一步验证其疗效可稳定延续至临床实践。更值得关注的是，洛拉替尼引领治疗策略革新。一线使用可延缓复杂耐药，为后续治疗保留空间；进展后基于分子分型的个体化序贯策略，为患者提供全程精准管理。

 

洛拉替尼在中国人群中的卓越表现，为我国ALK阳性NSCLC精准治疗树立新标杆。随着本土证据的持续积累，这一创新药物将在中国肺癌诊疗体系中发挥更重要作用，为患者带来优质生存获益。

 

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