新一代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），凭借其独特的药物设计和卓越的临床数据，已彻底改变了HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌的治疗格局。近日发表于意大利期刊的一篇综述，系统回顾了新型ADC药物的关键疗效数据，并结合多家中心的真实世界临床经验，深入剖析了该药物在特殊部位转移、毒性管理、长期生活质量维持以及未来向早期治疗推进等维度的核心议题。文章指出，新型ADC药物不仅带来了前所未有的生存获益，正推动HER2+晚期乳腺癌向慢病化管理模式迈进。
编者按：新一代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），凭借其独特的药物设计和卓越的临床数据，已彻底改变了HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌的治疗格局。近日发表于意大利期刊的一篇综述，系统回顾了新型ADC药物的关键疗效数据，并结合多家中心的真实世界临床经验，深入剖析了该药物在特殊部位转移、毒性管理、长期生活质量维持以及未来向早期治疗推进等维度的核心议题。文章指出，新型ADC药物不仅带来了前所未有的生存获益，正推动HER2+晚期乳腺癌向慢病化管理模式迈进。
研究背景
Trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）是一种由抗HER2单克隆抗体（trastuzumab）通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂（deruxtecan）偶联而成的ADC，其高达8的药物抗体比以及具有膜通透性的载荷所带来的“旁观者效应”，使其在HER2异质性肿瘤中仍能发挥强效抗肿瘤作用。该综述整合了Destiny-Breast系列研究的最新数据，以及意大利学者在真实临床实践中积累的经验，旨在为临床医生提供一个从疗效评估到毒性管理、从晚期后线到早期新辅助的全面视角。
关键研究发现与临床管理策略
1、颠覆性疗效
综述指出，T-DXd在HER2+转移性乳腺癌中的地位已不可撼动。在关键的DESTINY-Breast03研究中，T-DXd相较于T-DM1在二线治疗中显示出压倒性优势。最新随访数据显示，其中位无进展生存期（mPFS）达到29个月，中位总生存期（mOS）达到56.4个月。更为重要的是，5年的PFS率达到37.6%，远远高于-DM1的10%，这一数据标志着HER2+晚期乳腺癌向慢病化管理迈出了坚实一步[1，2]。在既往全身治疗线数<3的患者亚组中，T-DXd组的中位PFS达到了惊人的37.3个月（vs T-DM1组8.2个月），创下目前领域内最长获益数据纪录[5]。
2、攻坚克难：中枢神经系统与骨转移的显著活性
中枢神经系统转移一直是HER2+乳腺癌治疗的难点。DESTINY-Breast03研究的脑转移亚组分析显示，对于基线存在脑转移的患者，T-DXd组的中位PFS达到15.0个月，而T-DM1组仅为3.0个月（HR 0.25），疾病进展或死亡风险降低75%。在颅内疗效方面，T-DXd治疗的颅内客观缓解率（iORR）达到65.7%，其中10例患者达到颅内完全缓解，显著优于T-DM1组的34.3%[2]。对于预后极差的软脑膜转移，多项真实世界研究和DEBBRAH[4]等临床研究亦显示T-DXd能够带来临床获益，填补了这一领域的治疗空白[3]。
在骨转移方面，意大利真实世界病例显示，T-DXd能够快速缓解骨痛，改善患者生活质量。综述强调，对于骨转移的疗效评估，功能性影像学（如PET-CT）比单纯结构影像（CT）更具早期价值，可避免因影像学假性进展而过早停药[1]。
3、精细化安全性管理
间质性肺病/非感染性肺炎：文章推荐采用“5S”管理原则，即筛查高危患者、定期进行高分辨率CT扫描、与呼吸科及放射科协同诊断、一旦怀疑立即暂停用药、确诊后及时启动激素治疗。对于无症状的1级ILD，在完全恢复后可考虑降低剂量重启治疗。
胃肠道毒性：T-DXd被归类为高致吐风险药物。综述引述意大利专家共识，推荐常规采用NK1受体拮抗剂+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松的三联方案进行预防。对于难治性恶心，可加用奥氮平。延迟性恶心的管理同样重要，需在输液后数日内持续用药。
心脏毒性：虽不常见（LVEF下降≥3级发生率<1%），但仍需基线及定期（每3-4个月）超声监测。对于无症状性LVEF下降，可暂停用药并引入心脏保护治疗（如ACEI/β受体阻滞剂），待功能恢复后重新评估。
4、关注长期应答者：疗效与生活质量的平衡
随着越来越多患者获得超过24个月的长期应答，生活质量（QoL）成为新的关注焦点。综述指出，DESTINY-Breast系列研究的患者报告结局显示，T-DXd不仅能延长生存，还能维持甚至改善整体健康相关生活质量。对于长期应答者，临床医生应关注累积性毒性如疲劳，并通过整合心理、营养及支持治疗，以及适当延长影像学复查间隔，来优化患者的长期生活体验。
研究结论
本综述全面总结了T-DXd在HER2+转移性乳腺癌治疗中的核心地位与未来前景。结论强调，T-DXd的强效与持久的抗肿瘤活性已在多个临床试验及真实世界研究中得到验证，尤其在脑转移等难治性亚组中表现突出。然而，要充分发挥这一“利器”的潜力，临床医生必须熟悉其独特的安全性特征，建立起以多学科协作为核心的精细化管理体系。随着更多研究的开展，这一药物将贯穿HER2+乳腺癌的全周期治疗，对肿瘤科医生的专业素养与综合管理能力提出了更高、更广的要求。
参考文献：
1.Canino F，Giuliano M，Toss A.Trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)nel carcinoma mammario metastatico HER2+:efficacia，gestione clinica e prospettive.Recenti Prog Med.2026;117(1):18-28.
2.Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(TDM1)in patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):Final analysis from DESTINY-Breast03.2025 SABCS PS5-01-30.
3.Harbeck N，Ciruelos E，Jerusalem G，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases:a phase 3b/4 trial.Nat Med.2024;30:3717-27.
4.Pérez-García JM，Vaz Batista M，Cortez P.et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer:The DEBBRAH trial.Neuro Oncol.2023 Jan 5;25(1):157-166.doi:10.1093/neuonc/noac144.PMID:35639825;PMCID:PMC9825345.
5.Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，Im SA，J.et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023 Jan 14;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5.Epub 2022 Dec 7.Erratum in:Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9.PMID:36495879.
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