HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期患者一线治疗的预后，但疾病进展后治疗方案有限，疗效逐渐衰减，长期生存获益仍面临瓶颈。如何破解CDK4/6抑制剂耐药后的治疗困局，成为当前临床关注的核心议题。近年来，靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264）在HR+/HER2-乳腺癌领域取得突破性进展，其III期OptiTROP-Breast02研究结果于2025年ESMO大会公布，深刻影响了晚期患者的治疗格局。2026年2月2日，芦康沙妥珠单抗正式获得NMPA批准，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。在此背景下，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、复旦大学附属肿瘤医院福建医院宋传贵教授、山东大学齐鲁医院黎莉教授，围绕CDK4/6抑制剂耐药机制、后线治疗策略选择，以及芦康沙妥珠单抗的最新循证依据展开深度对话。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期患者一线治疗的预后，但疾病进展后治疗方案有限，疗效逐渐衰减，长期生存获益仍面临瓶颈。如何破解CDK4/6抑制剂耐药后的治疗困局，成为当前临床关注的核心议题。近年来，靶向TROP2的ADC药物芦康沙妥珠单抗（SKB264）在HR+/HER2-乳腺癌领域取得突破性进展，其III期OptiTROP-Breast02研究结果于2025年ESMO大会公布，深刻影响了晚期患者的治疗格局。2026年2月2日，芦康沙妥珠单抗正式获得NMPA批准，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者。在此背景下，《肿瘤瞭望》特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、复旦大学附属肿瘤医院福建医院宋传贵教授、山东大学齐鲁医院黎莉教授，围绕CDK4/6抑制剂耐药机制、后线治疗策略选择，以及芦康沙妥珠单抗的最新循证依据展开深度对话。
CDK4/6抑制剂耐药机制解析
问题一
HR+/HER2-乳腺癌作为最常见的乳腺癌亚型，其治疗格局在近年来已发生深刻变革。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期患者一线治疗的预后，但疾病进展后后续治疗方案有限，疗效逐渐衰减，患者长期生存获益仍面临显著瓶颈。首先想请教各位专家，结合最新研究进展，在众多CDK4/6抑制剂耐药机制中，各位专家最关注哪些关键分子事件？请樊英教授、宋传贵教授和黎莉教授为我们解答。
樊英教授：HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%[1-2]，是最常见的分子亚型。对于这部分晚期患者，一线标准治疗是内分泌联合CDK4/6抑制剂，疗效显著，但最终仍会面临耐药问题。
CDK4/6抑制剂耐药机制非常复杂。从机制层面可分为原发耐药和继发耐药，涉及多个分子通路的异常激活，包括RB1基因功能缺失、PI3K/AKT/mTOR通路异常激活、细胞周期蛋白E-CDK2通路失调、FGFR信号通路改变、FAT1抑癌基因缺失等[3]。这些机制相互交织，共同驱动肿瘤细胞逃避CDK4/6抑制。
在众多耐药机制中，我特别关注RB1基因功能缺失。临床研究证实，无论RB1改变是基线存在还是治疗中新发，都会导致患者预后显著恶化。在PALOMA-3试验中，携带RB1改变的患者中位无进展生存期仅为3.6-3.8个月，远低于RB1完整患者的9.2-10.1个月[3]。“RB1双重打击”现象会导致RB1功能完全缺失，引发高度侵袭性耐药[3]。通过液体活检动态监测RB1状态，有助于早期识别耐药风险。
樊英教授
宋传贵教授：在内分泌治疗的整条通路中，包含三条通路：经典的ER通路（包含AI、氟维司群，以及后续的口服SERD）、PI3K/AKT/mTOR通路（目前已开发出相应的PI3K抑制剂、AKT抑制剂，以及mTOR抑制剂），以及cyclin D-RB蛋白通路（目前已开发出成熟的CDK4/6抑制剂）。对于所有可能产生继发耐药的通路，不仅在PI3K/AKT/mTOR通路中有许多药物，在经典ER通路中也有口服SERD，而在细胞周期这条通路上，仍有继续研发的CDK2抑制剂或选择性CDK4抑制剂，以期增加疗效同时减少毒性。
目前进展更快、已经在临床中获批适应症甚至进入医保的，特别是在PI3K/AKT/mTOR通路中，已有针对PIK3CA突变的伊那利塞；针对PTEN缺失、AKT通路突变的AKT抑制剂卡匹色替也在临床应用中。对这些通路的抑制非常重要。
所有这些通路都有可能出现效果不佳或旁路开放的情况。这意味着还需要寻找可能避开潜在耐药通路的新型药物。ADC药物目前已在晚期乳腺癌中得到广泛应用，甚至逐渐往前线、新辅助治疗推进。目前ADC药物不仅针对HER2，也针对TROP2，未来还会有更多靶点的药物。在靶点选择之后，如果患者进展，尽早应用ADC药物。目前靶向TROP2的ADC药物均已有了一定的临床证据，也在临床实践中得到很好的探索。
宋传贵教授
黎莉教授：FGFR通路异常和FAT1抑癌基因缺失这两个机制。FGFR信号通路的异常激活主要由FGFR1基因扩增或FGFR2突变驱动，可绕过CDK4/6i的封锁，通过持续激活PI3K/AKT与RAS/MEK/ERK等下游通路驱动肿瘤增殖[3]。携带FGFR1改变的患者预后普遍较差，PFS显著缩短[3]。
另一方面，FAT1功能缺失会破坏Hippo信号通路调控，导致YAP/TAZ在核内累积，驱动下游CDK6上调，导致CDK4/6i耐药[3]。尽管FAT1突变发生率仅约2%-6%，但其生物学意义值得关注。
面对复杂多样的耐药机制，无论具体是哪种机制驱动耐药，最终都需要能够高效杀灭肿瘤细胞的治疗策略。这正是ADC药物的重要价值——它们不依赖于特定信号通路，主要通过细胞毒性载荷杀伤癌细胞。新一代ADC药物普遍选用具有旁观者效应的载荷，多管齐下增强抗肿瘤活性，为克服耐药后肿瘤异质性提供了新可能。芦康沙妥珠单抗采用靶向TROP2的人源化单克隆抗体，可精准锚定肿瘤细胞，减少对正常细胞的误伤。在连接子选择方面采用经过优化的CL2A连接子，具有良好的稳定性，兼具pH敏感和酶促毒素双重释放机制，可发挥旁观者效应。其I/II期试验显示ORR为31.7%，中位PFS为8.0个月[4]，为后续III期研究奠定了基础。
黎莉教授
CDK4/6i耐药后的治疗策略：基于循证证据的治疗选择
问题二
正如刚才各位专家所强调的，CDK4/6i耐药机制复杂多样。在临床实践中，当患者在一线CDK4/6i联合内分泌治疗进展后，如何制定后续治疗策略？例如，对于存在PIK3CA/AKT/PTEN通路异常的患者，PI3K/AKT抑制剂联合内分泌治疗是重要选择；对于ESR1突变的患者，新一代口服SERD也提供了新的治疗可能。然而，现有针对ER及相关通路的治疗策略仍难以满足所有患者的临床需求，尤其是在疾病快速进展、内脏广泛转移、肿瘤负荷大的情况下。OptiTROP-Breast02研究为这一人群提供了哪些新的循证依据？请宋传贵教授、黎莉教授和樊英教授为我们解答。
宋传贵教授：OptiTROP-Breast02研究是基于芦康沙妥珠单抗（SKB264）针对HR阳性局部晚期或转移性乳腺癌所进行的临床研究。入组人群均为接受CDK4/6抑制剂治疗后进展，同时接受了1到4线化疗的患者。这些患者内分泌相对耐药，且中位治疗线数二线，在有限的选择中需要获得更好的治疗预期。
研究结果显示，与传统的化疗相比，芦康沙妥珠单抗（SKB264）在无进展生存以及总生存方面的获益较为明确[5]。在CDK4/6抑制剂治疗进展后，尽管临床实践中越来越强调进行PIK3CA突变检测、通路基因改变检测、ESR1突变检测，甚至BRCA突变检测等，以寻找靶点，但对于肿瘤负荷较大，尤其是在CDK4/6抑制剂治疗中进展时间较短（如6个月以内）的患者，可能对现有内分泌治疗产生耐药，需要在较短时间内寻找有效的药物来控制疾病进展。
此时，OptiTROP-Breast02研究所提供的药物及其治疗模式就显得尤为重要。对于临床患者，需要寻找各种适合的途径，而OptiTROP-Breast02研究提供了一个可及且对部分患者适合的治疗选择。在这样的临床场景中，芦康沙妥珠单抗（SKB264）是一个很好的选择。
黎莉教授：从药物选择的角度，需要关注疗效的广度与深度。OptiTROP-Breast02研究中，芦康沙妥珠单抗（SKB264）在所有预设亚组中均观察到一致的PFS获益，包括CDK4/6i使用时间≤12个月和>12个月的患者，HER2状态是0还是低表达，是否存在原发性内分泌耐药[5]。这种广泛的适用性正是ADC药物克服不同耐药机制的体现——不依赖特定信号通路，通过高效载荷直接杀伤肿瘤细胞。
同时，芦康沙妥珠单抗（SKB264）组肿瘤退缩率达76%，显著高于化疗组的55%[5]，对于需要快速控制病情的患者，这一优势尤为重要。安全性方面，最常见的≥3级不良事件为血液学毒性，规范管理下可控可管，无导致永久停药的治疗相关不良事件，也无治疗相关死亡[5]。
樊英教授：CDK4/6i一线治疗进展后，需对患者进行分层管理，判断是否仍适合内分泌治疗。这需结合受体表达、既往疗效、进展快慢、肿瘤负荷和治疗线数综合判断。
若患者仍适合内分泌治疗，可给予再次内分泌治疗机会；存在特定基因突变（如PIK3CA、ESR1等）可选择相应靶向联合内分泌治疗；无明确突变也可考虑联合依维莫司等；新的口服SERD也显示出不错疗效。
但对于不适合内分泌治疗的患者——包括一线CDK4/6i效果差或已接受两线以上内分泌治疗者——需选择高效系统治疗。随着ADC药物出现，这类患者有了更好选择。OptiTROP-Breast02研究入组患者均为CDK4/6i进展后接受过中位2线化疗的难治人群，芦康沙妥珠单抗对比化疗显著延长PFS，进展风险下降65%（HR=0.35）[5]。对于这类患者，新型ADC药物是更优选择。
芦康沙妥珠单抗的未来探索方向
问题三
芦康沙妥珠单抗在国内以及全球已布局多项Ⅲ期研究，包括一线治疗内分泌进展患者、联合帕博利珠单抗用于新辅助/一线治疗等场景。请问黎莉教授、樊英教授和宋传贵教授，未来芦康沙妥珠单抗有哪些值得期待的探索方向？
黎莉教授：芦康沙妥珠单抗（SKB264）此前在晚期TNBC适应症上已获批，并随后被纳入国家医保目录，充分验证了其临床价值。目前，该药已布局多项III期研究，包括一线治疗内分泌进展患者的中国III期研究，以及联合帕博利珠单抗用于新辅助、晚期一线治疗的多项全球III期研究。期待芦康沙妥珠单抗从后线向前线推进：晚期一线可能成为替代化疗的更优选择；新辅助治疗中有望提升病理学完全缓解率；辅助治疗中可能为高复发风险患者提供短期强化治疗实现长期生存获益。
樊英教授：芦康沙妥珠单抗（SKB264）已在中国获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线化疗后适应症，目前正与默沙东合作开展一系列国际多中心研究，包括晚期TNBC一线治疗、HR+/HER2-乳腺癌一线治疗（CDK4/6i进展后未化疗人群），以及新辅助治疗领域的探索。
此外，转化研究同样重要：一方面探索如何更精准筛选适合TROP2 ADC的患者；另一方面针对口腔粘膜炎、眼毒性等发生率不高但需特别关注的不良反应，通过生物标志物研究识别高危人群，提前干预，提高疗效和生活质量。
宋传贵教授：未来在ADC药物联合免疫治疗方面，我们可能很快看到这类方案取代传统化疗联合免疫治疗。对于芦康沙妥珠单抗（SKB264），我们不仅期待单药治疗，也期待联合治疗；不仅期待后线应用，也希望其向前线推进，甚至进入新辅助后non-pCR和新辅助领域。希望在HR+/HER2-包括HER2低表达患者中，芦康沙妥珠单抗（SKB264）能够从后线到前线，为患者提供更好的生存空间。
▌参考来源：
[1].Xia，et al.Chin Med J(Engl)，2022.
[2].Christiansen，et al.Future Sci OA，2024.
[3].JesséLopes，et al.Understanding and overcoming CDK4/6 inhibitor resistance in HR+/HER2-metastatic breast cancer:clinical and molecular perspectives.Ther Adv Med Oncol 2025;17(0):17588359251353623.
[4].Ouyang，et al.JHO，2025.
[5].Ying Fan，et al.Sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)vs investigator’s choice of chemotherapy(ICC)in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer(BC):Results from the randomized，multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study.ESMO Congress 2025，LBA23.
樊英教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师、硕导、协和医科大学八年制博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员秘书长
北京乳腺病防治学会青年专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
北京整合医学会中枢神经系统转移瘤多学科整合专委会副主任委员
宋传贵教授
复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）
主任医师、教授、博士生导师
乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组成员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
黎莉教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床专业委员会委员
山东省乳腺疾病多学科联合委员会内科组组长
山东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤专业委员会主任委员
《中华肿瘤防治杂志》编委
山东预防医学会肿瘤防治分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤心理学分会副主任委员
山东省老年医学学会肿瘤专业委员会副主任委员
山东省医学会肿瘤姑息治疗分会副主任委员
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