编者按：精准检测，时机为王。在第八届南北汇乳腺肿瘤论坛“刨根问底”环节中，四川省肿瘤医院王浩教授围绕HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的内分泌检测时机做出了现场报告。她指出，精准检测的价值核心在于是否有可干预的药物：对于ESR1、PIK3CA等有明确靶向治疗策略的突变，应鼓励“尽早检测、应检尽检”；而对于TP53等缺乏干预手段的靶点，需谨慎权衡。面对日益增多的治疗选择，如何结合患者既往治疗、PFS/OS获益及生活质量等特点，制定个体化、动态化的综合策略，是临床实践的关键。会议现场报告结束后，《肿瘤瞭望》特邀王浩教授进一步分享其观点。

 

王浩教授：肿瘤治疗正逐步走向精准医疗，肿瘤异质性是目前患者治疗的难点和关键，因此，整合不同层面的生物学数据，制定基于分子靶点的个体化方案，是最终治愈肿瘤的希望。本次大会“刨根问底”环节，我就“HR+/HER2-晚期乳腺癌精准内分泌检测时机”这一话题进行了观点介绍。随着乳腺癌患者治疗药物的不断丰富，我们发现，对于HR+晚期乳腺癌而言，治疗药物也从以ER/PR为靶点的传统内分泌治疗，逐步发展出以BRCA为靶点的PARP抑制剂治疗，以PAM通路突变、ESR1突变为靶点的新型靶向内分泌治疗。

 

与此同时，我们也发现虽然HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者有了治疗靶点，但是在患者治疗这条路上，我们走得很慢。相较于其他癌种，乳腺癌患者的检测还主要普及在便宜的、免疫组化为基础的ER、PR等靶点，临床治疗中患者NGS等精准检测的理念并没有完全普及。目前，乳腺癌NGS基因检测价格较为昂贵，个人认为，患者临床治疗中NGS检测没有普及可能是因为其成本和效益并不匹配。

 

 

谈及其治疗价值，临床治疗中我们主要看重相关检测以下几个方面的作用。第一，相关检测能否预测患者治疗疗效、能否针对其进行干预：通过检测相关靶点，是否能预测患者的治疗进程，帮助我们制定合适的治疗方案，或者是否能通过检测结果，找到相关的靶向治疗药物，从而延长患者的生存时间。如PAM通路是乳腺癌经典的致病信号通路，其异常激活与不良预后和内分泌治疗耐药相关，PAM通路突变患者预后较差。同时ESR1突变与否对内分泌治疗耐药有很大的预测价值，其能够预测晚期乳腺癌内分泌治疗AI耐药风险及HR+/HER2-患者预后。因此，在临床实践中，对于可能存在相关突变的患者，我们鼓励其做到尽早检测、应检尽检。但对于存在其他突变的患者，我们可能就要慎重考虑，如TMB-H和RET融合的预测价值仍有争议，对于这些靶点我们并不鼓励患者进行检测。

 

 

对于乳腺癌患者的突变靶点进行检测，最终目的是让患者有可以用的治疗药物。如果目前没有可用的治疗药物，那说明临床治疗中对于相关检测的需求并不迫切。其中TP53突变检测的例子就非常典型，我们都知道发生TP53突变的患者，代表其预后不良，中国HR+/HER2-乳腺癌患者TP53突变频率显著高于西方人群且与不良预后相关，但在临床中，我们也没有特别积极鼓励患者进行检测，因为目前没有相应的干预治疗手段。

 

 

在有可干预药物的情况下，患者的治疗也分为两种情况，一种是没有竞争选项，一种是有竞争选项。没有竞争选项的情况下，我认为需要精准检测的时机是可干预的最早时机。其中最有力的证据是SERENA-6研究[1]，该研究纳入的患者为AI+CDK4/6i一线治疗期间ctDNA检测到ESR1突变且无临床/影像学进展的患者，并将其按1:1比例随机分配到Camizestrant治疗组（Camizestrant+持续CDK4/6抑制剂+AI安慰剂；157例）和AI治疗组（AI+CDK4/6抑制剂+Camizestrant安慰剂；158例）。研究结果显示，Camizestrant治疗组相较于AI治疗组可改善AI+CDK4/6i一线治疗期间出现ESR1突变但未发生疾病进展患者的中位PFS（Camizestrant组vs AI组：16.0个月vs 9.2个月）和生活质量。

 

 

另外一个尽早检测的典型研究为INAVO120研究。该研究纳入了辅助内分泌治疗期间或完成治疗后12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了伊那利塞（口服剂量为每日1次，每次9 mg）+哌柏西利+氟维司群一线治疗（伊那利塞组）和安慰剂+哌柏西利+氟维司群一线治疗（安慰剂组）的疗效和安全性。在中位随访34.2个月时，结果显示，伊那利塞三联方案在PIK3CA突变人群mPFS达17.2个月，实现双倍获益（安慰剂组：7.3个月，HR 0.42），疾病进展/死亡风险降低58%。mOS达34.0个月（安慰剂组为27个月，HR 0.64），死亡风险降低33%[2]。因此，对于这部分没有任何竞争选项的患者，我们是可以去积极检测的。

 

 

而对于有竞争选项的患者，临床治疗情况就更复杂了。比如对于已经有治疗方案的晚期患者，但是经过精准检测后，患者可以有更多的治疗选择，这种情况下我们要不要对患者进行检测？我觉得这种情况就下，需要去结合既往相关研究得出的PFS、OS结果以及生活质量选择最优的综合治疗方案。以HR+/HER2-乳腺癌患者治疗为例，对于晚期一线的患者PIK3CA突变我们是要进行检测的，但突变患者疾病进展到二线或者后线，我们怎么办？基于当前HER2的分类变化，我们又可以继续将其分为HER2零表达和HER2超低表达/低表达的人群。对于不同HER2表达的人群，我们又有不同的治疗药物可供选择。

 

 

如CAPItello-291研究[3]提示，无论辅助AI治疗期间或治疗结束后＜12个月复发或晚期阶段AI治疗中疾病进展的患者，应用卡匹色替+氟维司群都能延长PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者的mPFS。亚组分析结果提示，二线治疗中，对于PIK3CA/AKT1/PTEN突变的这部分患者，卡匹色替+氟维司群能给患者带来较长的PFS时间（中位PFS为7.2个月）。

 

 

此外，随着ADC药物的出现，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的后线治疗中，我们也看到了其身影。SG是最早获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗的ADC药物，TROPiCS-02研究评估了SG在内分泌治疗耐药、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，纳入的患者既往接受过至少1种内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗以及2-4线晚期化疗。研究结果显示[4]，与医师选择的化疗方案相比，SG显著延长了患者的PFS（5.5个月vs.4.0个月，HR 0.66，P=0.0003）和OS（14.4个月vs.11.2个月，HR=0.7，P=0.02）。TROPiCS-02研究ctDNA分析[5]显示：SG在PIK3CA突变亚组中也有PFS和OS获益，因为该研究纳入的患者比较靠后线，所以在PIK3CA突变的患者中并没有体现出较好的预后改善。

 

 

DB-06研究纳入了晚期阶段未经化疗的患者、既往治疗线≥2线ET±靶向治疗或接受1线治疗且开始一线ET+CDK4/6i治疗后≤6个月进展或开始辅助内分泌治疗后24个月内复发的HR+/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0存在细胞膜染色）患者，结果显示[6]，接受T-DXd治疗的HER2低表达患者的PFS相较于TPC组显著延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（13.2个月vs 8.1个月；HR 0.62，P＜0.0001），ITT人群中（包含HR+/HER2低表达和超低表达人群）T-DXd组患者的中位PFS为13.2个月，TPC组为8.1个月，HR 0.63，P＜0.001。DB-06研究生物标志物分析进一步表明[7]，无论患者是否存在与内分泌耐药相关的常见基因突变（如PIK3CA/AKT1/PTEN改变、ESR1突变等），T-DXd相较于TPC组都均能带来一致的PFS获益。此外，DB-04研究数据也为内分泌耐药、化疗经治后PIK3CA突变/HER2低表达患者使用T-DXd治疗提供了证据[8]。

 

 

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，从早期接受治疗直至最终的总生存终点，通常需要经过七线甚至更长的治疗过程。因此，在晚期阶段，我认为对这类患者的治疗策略需进行综合评估。对于存在多种治疗选择的患者，我们在制定方案时，不仅要综合考虑患者既往治疗情况、患者的PFS和OS获益情况，还需特别关注治疗相关的不良反应。对晚期乳腺癌患者而言，初始治疗时可优先选择口服、便捷、适合居家的治疗方案。若出现疾病进展，再依据现有研究数据，选择更匹配患者状况的后线治疗方案。

 

 

值得一提的是，当前的国内外指南，包括《NCCN指南（2026 v2）》、乳腺癌生物标志物检测临床应用指南、晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）以及《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》（2026年版精要本）[9-12]，均对晚期乳腺癌内分泌治疗的基因检测进行了阐述。特别是《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》（2026年版精要本），更是将PAM信号通路相关检测单独列出。我相信，对于临床医生而言，遵循指南在内分泌耐药进展的最初时机进行检测，是符合患者实际需求的。

 

 

总而言之，精准检测具有重要临床价值。当检测结果能够帮助我们预测疗效，并据此选择更优治疗方案时，检测是必要的。同样，当有相关的靶向药物可供干预，能够延长患者生存期、改善其生活质量时，检测也是值得推进的。多一项检测，给患者多提供一份选择，这也是临床医生治疗的初心。

 

参考文献

 

[1]、Nicholas Turner，et al.Camizestrant+CDK4/6 inhibitor(CDK4/6i)for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line(1L)endocrine-based therapy(ET)and ahead of disease progression in patients(pts)with HR+/HER2-advanced breast cancer(ABC):Phase 3，double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial.2025 ACSO.Abstract LBA4.

 

[2]、Nicholas Turner，et al.INAVO120:Phase III trial final overall survival(OS)analysis of first-line inavolisib(INAVO)/placebo(PBO)+palbociclib(PALBO)+fulvestrant(FULV)in patients(pts)with PIK3CA-mutated，hormone receptor-positive(HR+)，HER2-negative(HER2–)，endocrine-resistant advanced breast cancer(aBC).2025 ASCO Abstract 1003.

 

[3]、Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131

 

[4]、Rugo HS，et al.J Clin Oncol.2022 Oct 10;40(29)3365-3376

 

[5]、Rugo HS，et al.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.

 

[6]、Giuseppe Curigliano，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ASCO;Abstract LBA 1000.

 

[7]、Rebecca Dent，MD，MSc，et al.Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in HER2-low/ultralow，hormone receptor–positive(HR+)metastatic breast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06.ASCO 2025 Abstract 1013.

 

[8]、Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[9]、NCCN Guidelines Version 2.2026 Breast cancer.

 

[10]、乳腺癌生物标志物检测临床应用指南[J].中华病理学杂志，2025，54(10)：1039-1049.

 

[11]、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）[J].中华肿瘤杂志，2025，47(10)：946-960.

 

[12]、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，等.中华肿瘤杂志，2026，44(7):673-692.