编者按：抗体药物偶联物（ADC）正以前所未有的速度重塑乳腺癌治疗格局，从HER2到Trop-2，从晚期后线到早期新辅助，ADC药物的适应症不断前移，疗效持续突破。《肿瘤瞭望》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授与福州大学附属省立医院叶松青教授，围绕ADC药物的发展历程、前沿研究进展、毒性管理及未来趋势展开深度对话。两位专家结合最新临床研究数据与自身实践经验，从疗效提升、毒性优化、治疗前线化、联合策略及药物多元化等角度，分享了深刻见解。

 

张剑教授：在乳腺癌患者治疗中，ADC药物已成为乳腺癌精准治疗的重要手段，也是当前备受关注的热点。如今，针对HER2、Trop-2、HER3、Nectin-4、EGFR的ADC药物层出不穷。在新药不断涌现的过程中，人们逐渐认识到ADC药物的作用特点，包括在结合细胞表面抗原后，通过内吞、溶酶体裂解等方式释放载荷，从而发挥杀伤作用；部分药物还可在细胞周围微环境中释放，甚至产生旁观者效应，进而对异质性肿瘤起到杀伤作用。

 

在ADC药物的发展历程中，最早应用于HER2阳性乳腺癌治疗的临床药物是T-DM1，随后是T-DXd（DS-8201）等。临床开发过程中，T-DXd不仅在HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好疗效，对HER2低表达患者也同样有效；基于DB-04研究结果，T-DXd在乳腺癌领域的适应症也得以拓展。

 

众所周知，T-DM1主要在晚期后线以及non-pCR的HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗中占有重要地位。而如今，T-DXd不仅在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗领域（DB-09研究）取得重要进展，在辅助治疗（DB-05研究）和新辅助治疗（DB-11研究）中也获得了阳性结果。更重要的是，它在HER2低/超低表达领域（DB-04/-06研究）同样展现出独特的效能。

 

在乳腺癌药物治疗的探索过程中，博度曲妥珠单抗（A166）、ARX788、DP303c、DB-1303等抗HER2的ADC药物也受到了广泛关注。Trop-2高表达患者治疗领域同样如此，戈沙妥珠单抗（SG）凭借ASCENT研究在三阴性乳腺癌后线治疗中获得阳性结果后，大家开始密切关注这部分患者的治疗；随后其适应症从三阴性乳腺癌拓展至HR+/HER2-领域。同类型的Trop-2ADC药物Dato-DXd、芦康沙妥珠单抗（SKB264）在HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌患者治疗中亦有所斩获，使我们在Trop-2高表达患者治疗领域取得了突破。

 

因此，ADC药物的发展历程实际上就是乳腺癌治疗史的缩影。除HER2及Trop-2领域外，针对HER3、Nectin-4等靶点的ADC发展也日益受到关注，未来双抗ADC和双载荷ADC是否具有更强竞争力，同样值得重点关注。我们期待ADC药物的进步不仅得到医疗界的认可，更能为患者带来切实的获益。

 

叶松青教授：ADC无疑是近年来全球肿瘤界“最璀璨的明星”，在乳腺癌治疗领域，2025年也是ADC药物取得突破性进展的一年。

 

在HER2阳性早期乳腺癌新/辅助治疗中，最重要的是DB-11和DB-05研究结果的公布。DB-11研究显示，T-DXd序贯THP方案在新辅助治疗中的pCR率达到67.3%，虽然未超过预期的70%以上，但该入组人群中73%为HR阳性，90%以上为淋巴结阳性，T3、T4期患者约占一半以上，数据还是很不错的。对于这部分高危人群，T-DXd为早期HER2阳性乳腺癌患者带来了治愈的可能。在新辅助DB-11这一方案中，如何进行方案优化，包括治疗周期、治疗顺序、去化疗以及后续辅助治疗决策等问题，仍值得进一步思考与探索。更重要的是，对于新辅助治疗不同方案应如何选择敏感人群，复旦大学附属肿瘤医院通过空间组学、数字病理、人工智能构建抗HER2靶向治疗预测模型，进行了探索，并进行前瞻性验证，取得很好的初步结果。

 

DB-05研究评估了T-DXd与T-DM1在高危HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后仍有残留浸润病灶（non-pCR）患者辅助治疗中的疗效与安全性。结果显示，T-DXd组较T-DM1组显著改善了3年无浸润性疾病生存（IDFS）率，T-DXd组为92.4%，T-DM1组为83.7%，绝对获益达8.7%。该研究提示，T-DXd将成为non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择。

 

除T-DXd外，国产ADC药物在早期HER2阳性乳腺癌治疗领域中也交出了亮眼答卷。例如，FASCINATE-N研究中，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）单药治疗HER2阳性早期乳腺癌的pCR率为63.2%，与四药联合TCbHP方案的疗效相当；TQB2102-Ⅱ-01研究中，国产原研双表位ADC药物TQB2102（7.5mg，8周期）治疗的pCR率高达73.1%。这些成果展现了中国ADC的研发实力。

 

在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域，DB-09研究备受关注。2025年ASCO大会上公布的数据显示，主要研究终点BICR评估的PFS方面，T-DXd联合帕妥珠单抗组的中位PFS达到40.7个月，显著优于THP组的26.9个月，绝对获益提升13.8个月，数据非常惊艳。但在一线治疗中，ADC药物应适用于哪些人群，是否所有人都需要P？我们应给予T-DXd+P治疗多长时间？如何T-DXd诱导→HP维持治疗？仍需个体化选择。SHR-A1811在HER2+晚期一线治疗研究进行中。

 

针对晚期HER2阳性二线及后线乳腺癌患者的HORIZON-Breast 01（HB-01）研究，探索了SHR-A1811对比吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，结果显示SHR-A1811组的中位PFS为30.6个月，显著优于对照组的8.3个月（HR=0.22），刷新HER2阳性晚期二线生存数据。与DB-03相比，HORIZON-Breast01研究入组更多高危患者，76.1%的患者合并内脏转移；71.8%曾接受过帕妥珠单抗治疗，真实反映了我国当下HER2阳性乳腺癌的治疗现状，今年3月已获批国内适应症。

 

博度曲妥珠单抗（A166）是一款国产新型ADC药物，其III期KL166-III-06研究采用头对头设计，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，直接对比了其与二线标准治疗T-DM1的疗效与安全性。结果显示，博度曲妥珠单抗组经BICR评估的中位PFS显著优于T-DM1组（11.1个月vs 4.4个月；HR=0.39；95%Cl 0.30-0.51；P＜0.0001），并降低了61%的患者进展或死亡风险。该药物已于2025年底获NMPA批准上市，成为HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗可选择的药物之一。

 

对于早期三阴性乳腺癌，目前主要开展的新辅助/辅助治疗研究集中在ADC联合免疫治疗，例如Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗等ADC与免疫治疗联合应用的研究正在推进中。在三阴性晚期乳腺癌中，ADC药物取得了重大突破，无论患者是否适合免疫治疗，ADC均发挥了重要作用。对于不适合免疫治疗的未经治转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗，ASCENT-03研究证实，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗单药治疗可显著延长中位PFS至9.7个月，降低疾病进展风险38%，且安全性可控。TB-02研究结果显示，Dato-DXd在PFS和OS两大关键终点上均取得显著改善，其中PFS达到10.8个月。两者研究为非头对头比较，如何选择？我认为仍应基于疾病特征及药物不良反应谱进行选择。对于PD-L1+适合免疫治疗的mTNBC，ADC药物会促进免疫原性细胞死亡、增强ADCC效应和T细胞浸润，从而增强患者的抗肿瘤免疫。此外，ASCENT-04研究结果显示，SG联合帕博利珠单抗得到阳性结果，PFS取得11.2个月显著改善。因此，ABC8专家共识推荐：TROP2 ADC单药或联合免疫治疗应作为mTNBC一线推荐。

 

在后线三阴性乳腺癌研究中，我们也探索了抗Nectin-4人源化ADC 9MW2821在多种实体瘤中的单药疗效，其TNBC队列的ORR达50%，中位PFS约为6个月、中位OS约为12个月，为TNBC靶向治疗提供了新的潜在治疗选择。Nectin-4 ADC联合PD-1/VEGF双特异性抗体方案，也在mTNBC领域中探索了「ADC+免疫」的疗效。

 

对于HR+早期乳腺癌，ADC相关的重要研究仍集中在HR+/HER2低表达人群中。2025ASCO大会上报道的SHR-A1811在HR阳性、HER2低表达II期临床研究结果显示，ORR为81.5%；近10%的患者为RCB 0或I。我国国产ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗中亦展现出良好疗效。OptiTROP-Breast02研究结果显示，芦康沙妥珠单抗显著延长了患者的PFS（8.3个月vs.化疗组为4.1个月），疾病进展或死亡风险降低65%（HR=0.35，95%CI:0.26–0.48，P<0.0001），亚组分析结果显示，无论HER2表达如何，PFS获益一致，ORR达41.5%，均显著优于化疗组。基于该研究数据，芦康沙妥珠单抗已于今年2月获NMPA批准，用于既往接受过内分泌治疗且在晚期阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。对于HR+/HER2-MBC，T-DXd仍是HER2-low乳腺癌二线治疗金标准，芦康沙妥珠单抗可能是Trop-2 ADC中最强候选药物，尤其适用于中国人群或多线经治患者，Dato-DXd有疗效，但OS无优势，慎重使用；SG虽疗效有限，仍可作为后线保底选择。

 

总体而言，ADC药物在早期和晚期乳腺癌治疗领域均开展了重要研究，部分正在或即将改变我们的临床实践。

 

张剑教授：在ADC治疗领域，实际上有很多药物正在研发中。刚才提到的Trop-2领域，目前有一些新型的Trop-2 ADC正在开展相应的临床研究，并展现出一定的效能。我们对连接子进行了一些特殊设计之后，其所引起的黏膜炎等副作用有所降低。此外，在HER2领域，我们也有一些新型药物，例如通过双表位抗体的ADC，如JSKN003，已在包括HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者中显示出一定的实力。

 

事实上，由邵志敏教授牵头开展的TQB2102在新辅助治疗中已取得一定成果，相关注册研究也正在推进中。除此之外，我们还有多个其他靶点的研究正在进行相应探索。例如针对HER3的ADC，如BL-B01D1/YL202（EGFR x HER3双特异性抗体），已在HR阳性乳腺癌患者的治疗中率先取得突破，目前Ⅲ期研究正在开展；又如针对Nectin-4的ADC，在Trop-2 ADC药物失败后的人群中也获得了不错的疗效。基于ADC之后的后线治疗的临床研究，我们也正在进行相应的注册。此外，越来越多的双抗ADC也在发展中，这让我们有了更多期待。目前正处于ADC蓬勃发展的时代，我们最终期待通过头对头的研究，来确立一款ADC的临床价值。

 

叶松青教授：ADC药物的毒性不一定低于传统化疗。这里存在一个误区，大家可能认为ADC药物的毒性等同于低毒的化疗，但实际上并非如此。因为我们知道，ADC药物的毒性包括三个方面：一是抗体的毒性，二是化疗药的毒性，三是ADC药物特有的毒性。例如靶向抗体相关的心脏毒性，以及ADC特有的间质性肺炎、血小板减少，甚至眼毒性等，都属于其特有的毒性，当然也包含其所带来的相关化疗毒性。因此，对于ADC药物的毒性，我们应当进行差异化、分类别地管理。临床医生不仅要关注ADC药物的疗效，还要关注其毒性谱以及患者的生活质量。

 

张剑教授：ADC药物的未来发展趋势，不仅体现在新药层出不穷的过程中，更重要的是在现有已获批ADC药物适应症的基础之上，实现进一步的跃升。这种跃升主要来自两个方面：第一是疗效。对于靶点基因表达水平较低的患者，如何通过机制上的探索，解决潜在的耐药问题，从而将患者的无进展生存期延长转化为总生存获益；以及在现有异质性明显的肿瘤中，如何通过双抗ADC的形式满足更多治疗需求，这是我们看到的未来方向之一。

 

第二是减毒。当前一些ADC药物会产生靶毒性或脱靶毒性。如何通过技术迭代，降低已上市药物的毒性反应，也是我们重点关注的内容。我相信，如果ADC的未来发展在这两个方面取得突破，必将为患者带来更多获益。

 

叶松青教授：我非常同意张剑教授的观点。就未来趋势而言，我认为ADC药物的使用，第一是前线化。从晚期向早期新辅助/辅助渗透，成为高危患者标准配置。

 

第二是联合化。ADC药物将从单药走向联合更多治疗手段。目前已有相关探索，例如ADC与化疗、免疫治疗、新型靶向药物（如PARP抑制剂、PI3K抑制剂、TKI）、放疗以及抗血管生成药物等的联合应用，包括ADC联合ADC探索，双ADC使用（DAD），有助于进一步提高疗效并克服耐药。

 

第三是多元化。基于不同靶点、不同载荷机制的ADC，如何合理安排序贯治疗。期待更多新药迭代，研制出更多高效低毒的药物以服务于临床。

 

第四是精准化。耐药机制的探索以及相关生物标志物的研究，都是未来的重要方向。我们希望能够实现更加精准、个体化的治疗，这也是ADC未来发展的趋势所在。