乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤，转移性乳腺癌（mBC）的治疗始终是临床攻坚的重点。抗体偶联药物（ADC）的问世，凭借靶向性与细胞毒性的双重优势，彻底重塑了HER2阳性及低表达乳腺癌的治疗格局[1]。其中新型HER2 ADC凭借独特的作用机制，在临床研究和真实世界中展现出显著疗效，而如何通过科学的序贯治疗策略，结合不同ADC药物的特点最大化患者获益，也成为当下临床研究的核心方向。本文将向读者介绍不同亚型乳腺癌的ADC序贯治疗现状，剖析新型HER2 ADC在序贯治疗中的核心优势，同时梳理优化ADC序贯治疗的关键临床策略，为临床个体化用药提供循证医学依据，助力提升转移性乳腺癌患者的治疗获益与生存预后。
编者按：乳腺癌是全球女性高发的恶性肿瘤，转移性乳腺癌（mBC）的治疗始终是临床攻坚的重点。抗体偶联药物（ADC）的问世，凭借靶向性与细胞毒性的双重优势，彻底重塑了HER2阳性及低表达乳腺癌的治疗格局[1]。其中新型HER2 ADC凭借独特的作用机制，在临床研究和真实世界中展现出显著疗效，而如何通过科学的序贯治疗策略，结合不同ADC药物的特点最大化患者获益，也成为当下临床研究的核心方向。本文将向读者介绍不同亚型乳腺癌的ADC序贯治疗现状，剖析新型HER2 ADC在序贯治疗中的核心优势，同时梳理优化ADC序贯治疗的关键临床策略，为临床个体化用药提供循证医学依据，助力提升转移性乳腺癌患者的治疗获益与生存预后。
一、ADC药物：乳腺癌靶向治疗的精准利器
ADC由靶向抗体、连接子和细胞毒性载荷（payload）三部分构成，通过抗体与肿瘤细胞表面特异性抗原的结合，将化疗药物精准递送至肿瘤内部，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，大幅降低对正常组织的损伤[1]。
目前国内获批用于乳腺癌的ADC药物中，T-DM1和新型HER2 ADC成为HER2靶向治疗的核心选择。T-DM1以微管抑制剂为载荷，是HER2阳性乳腺癌二线治疗的重要药物[2]；而新型HER2 ADC药物T-DXd搭载拓扑异构酶I抑制剂，不仅在HER2阳性乳腺癌中表现优异，更率先打破了HER2低表达乳腺癌的靶向治疗空白，为这一占乳腺癌总数45%-55%的群体带来了新希望[3]。其独特的旁杀伤效应还能对肿瘤微环境中的异质性肿瘤细胞发挥作用，进一步提升抗肿瘤效果[4]，也为其在序贯治疗中的应用奠定了坚实基础。
二、新型HER2 ADC在不同亚型乳腺癌序贯治疗中的核心优势
（一）HER2阳性乳腺癌：后线使用仍高效，跨线疗效稳定
HER2阳性乳腺癌患者经一线治疗进展后，二线及后线治疗选择直接影响生存预后，新型HER2 ADC在此领域展现出不可替代的优势。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast02证实，对于既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，后续使用新型HER2 ADC T-DXd可获得17.8个月的中位无进展生存期（PFS），显著优于传统化疗方案的6.9个月[5]，充分证明其在T-DM1进展后仍能发挥强效抗肿瘤作用。
图1|DEATINY-Breast02研究PFS曲线
真实世界研究进一步验证了其跨线疗效稳定性：在409例既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌患者队列中，新型HER2 ADC的疗效与未接受过T-DM1治疗的患者相比无显著差异[6]，说明其疗效不受前序T-DM1治疗影响，为临床序贯用药提供了重要真实世界证据。同时，新型HER2 ADC也为反向序贯治疗提供可能，DESTINY-Breast03研究探索性分析显示，患者先使用T-DXd进展后，后续使用T-DM1仍能获得7.6个月的中位治疗持续时间[7]，证实了以其为核心的序贯治疗体系的可行性。
（二）HER2低表达乳腺癌：首程使用获益显著，奠定序贯基础
HER2低表达乳腺癌曾因缺乏有效靶向药物长期依赖传统化疗，新型HER2 ADC的获批填补了这一治疗空白。系统分析显示，在HER2低表达转移性乳腺癌患者中，首程使用新型HER2 ADC能获得显著生存获益，中位PFS可达5.1-7.6个月，客观缓解率（ORR）最高可达77.2%[8]，相较传统化疗大幅提升治疗效果，且其疗效在HR阳性和HR阴性的HER2低表达患者中均能稳定体现，不受激素受体状态影响[8]。
图2|ADC1和ADC2在接受或不接受干预治疗时的治疗失败时间（TTF）
尽管HER2低表达乳腺癌患者序贯使用ADC药物的疗效会有所下降，但新型HER2 ADC首程使用带来的长PFS和高缓解率，能为患者争取更多治疗时间和后续治疗机会，是该亚型患者序贯治疗的重要基础。同时有研究显示，将新型HER2 ADC作为二线ADC使用时，其PFS也显著优于其他同类药物[9]，进一步证实其在序贯治疗中的独特价值。
（三）载荷机制差异：规避交叉耐药，提升序贯疗效
交叉耐药是ADC序贯治疗的主要挑战，而载荷机制的差异是规避交叉耐药的核心关键[10]。新型HER2 ADC的载荷为拓扑异构酶I抑制剂，与T-DM1的微管抑制剂载荷机制完全不同，这种非重叠的作用机制使其在序贯治疗中能有效规避交叉耐药，维持抗肿瘤活性。研究显示，相同载荷机制的ADC交叉耐药率达60%，而切换不同机制载荷后，交叉耐药率可降至52.4%[10]，这也是新型HER2 ADC在T-DM1进展后仍能保持高效的重要原因。
图：抗体偶联药物（ADCs）相关主要耐药机制的示意图
三、优化ADC序贯治疗的关键策略，最大化新型HER2 ADC获益
（一）优先选择载荷机制不同的序贯方案
基于新型HER2 ADC的载荷机制特点，临床序贯治疗应遵循"不同载荷机制优先"原则。对于HER2阳性乳腺癌，两代不同的ADC药物的序贯方案，已被Ⅲ期临床和真实世界研究证实为高效方案[5，6]，是目前临床推荐的优选策略。对于首程使用新型HER2 ADC的患者，后续也应优先选择载荷机制不同的ADC药物或其他治疗方案，避免使用同类拓扑异构酶I抑制剂的ADC，减少交叉耐药发生，最大程度保留后续治疗有效性。
（二）合理应用桥接治疗，为序贯创造条件
桥接治疗（两款ADC之间插入传统化疗等非ADC治疗）是优化序贯治疗的重要补充，研究证实，桥接治疗不会降低后续ADC药物的疗效[8，11]，且在部分情况下能为新型HER2 ADC的序贯使用创造更好条件。在793例患者的真实世界研究中，首程ADC治疗后采用紫杉醇、艾立布林等传统化疗作为桥接治疗，相比直接序贯同类载荷的ADC，可显著延长患者PFS（5.9-6.7个月vs 2.3-2.5个月）[11]。对于HER2低表达乳腺癌患者，首程使用新型HER2 ADC后，合理的桥接治疗能杀伤部分耐药肿瘤细胞，为后续治疗提升效果。
（三）动态监测靶点状态，精准把控用药时机
靶点表达状态的动态变化是ADC治疗耐药的重要原因，约10%-15%的患者在ADC治疗过程中会出现HER2表达状态改变[12]，而HER2低表达乳腺癌患者因HER2并非主要致癌驱动因子，其表达状态更易在治疗压力下发生下调[13]。因此，在以新型HER2 ADC为核心的序贯治疗中，应重视HER2靶点状态的动态监测：序贯用药前通过肿瘤组织活检或液体活检重新评估HER2表达状态，能精准把控用药时机，避免因靶点表达下调导致的治疗无效，提升序贯治疗的精准性。
四、总结与展望
新型HER2 ADC凭借独特的作用机制、显著的疗效优势，成为HER2阳性和低表达转移性乳腺癌治疗的核心药物，其在序贯治疗中无论是后线使用的高效性，还是首程使用的奠基作用，都为临床带来了更多治疗可能。
遵循"载荷机制不同优先"、合理应用桥接治疗、动态监测靶点状态，能进一步优化新型HER2 ADC的序贯治疗策略，最大化患者获益。未来，随着更多临床研究的开展，新型HER2 ADC与免疫治疗、小分子靶向药物的联合治疗，以及基于生物标志物的个体化序贯方案，将成为研究重点。相信随着对ADC药物作用机制和耐药机制的深入探索，以新型HER2 ADC为核心的精准序贯治疗体系将不断完善，为转移性乳腺癌患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
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