HER2突变在我国非小细胞肺癌（NSCLC）中的检出率约为3.8%-5.6%，大体处于“罕见突变”范畴内，但由于我国肺癌患者群体规模庞大，HER2突变晚期NSCLC患者同样为数众多，且患者预后既往极不理想，现有治疗手段存在明显局限性，但新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药及以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC），有望成为靶向治疗的全新生力军，临床研究数量已在“井喷”，并呈现从后线向一线治疗、从单药向联合治疗的格局转变，且中国临床研究与创新药物在研究浪潮中表现颇为突出。本文将基于我国学者此前在Cancer Control期刊发表的一篇综述性文章，全面介绍HER2突变晚期NSCLC流行病学数据、HER2突变的潜在影响、检测与诊断、原有治疗局限性等内容，以飨读者。
编者按：HER2突变在我国非小细胞肺癌（NSCLC）中的检出率约为3.8%-5.6%，大体处于“罕见突变”范畴内，但由于我国肺癌患者群体规模庞大，HER2突变晚期NSCLC患者同样为数众多，且患者预后既往极不理想，现有治疗手段存在明显局限性，但新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药及以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC），有望成为靶向治疗的全新生力军，临床研究数量已在“井喷”，并呈现从后线向一线治疗、从单药向联合治疗的格局转变，且中国临床研究与创新药物在研究浪潮中表现颇为突出。本文将基于我国学者此前在Cancer Control期刊发表的一篇综述性文章，全面介绍HER2突变晚期NSCLC流行病学数据、HER2突变的潜在影响、检测与诊断、原有治疗局限性等内容，以飨读者。
HER2突变在NSCLC中的流行病学特征
HER2基因改变（alteration）最早发现于乳腺癌，后续被证实广泛存在于胃癌、肺癌、腺癌、胰腺癌及肾癌等多种常见实体肿瘤；在NSCLC中，HER2基因改变被视为一种罕见的分子亚型，涵盖HER2突变（mutation）、扩增（amplification）及过表达（overexpression）。
综合分析28篇包含我国HER2突变NSCLC患者明确流行病学数据的文献，并对比已发表的基因组数据集，可发现HER2突变检出率存在明显的地域差异：日韩人群的检出率为2.1%-4.2%，美国人群为0.4%-4.1%，而欧洲人群检出率最低（0.7%-2.6%）；我国患者人群2019-2024年间经二代测序（NGS）检出的HER2突变频率为3.8-5.6%，较全球检出率偏高，且多见于女性、非吸烟者、腺癌及年轻患者，常伴有更高的脑转移风险及不良生存预后，即便考虑到测序平台与基因改变解读标准的差异，地域性的流行病学数据差异依然存在。
HER2突变的生物学功能、致病机制、诊断方法及临床病理特征
HER2所属的人表皮生长因子受体（HER）家族又称为Erb-B家族，包含ErbB1/EGFR/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3及ErbB4/HER4四个成员，它们均由细胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）及细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）三个部分组成。配体与HER受体结合后，同源或异源二聚化及自磷酸化过程增强，进而激活一系列与细胞增殖、分化和凋亡相关的下游信号通路，如MAPK、PI3K/AKT、PKC及STAT通路参与促进癌症发生发展，但不同于家族中其它成员，HER2缺乏直接配体，主要作为共受体参与二聚体形成，介导下游信号转导。
HER2突变可见于全部三个结构域，其中以TKD区域的20号外显子插入（exon20ins）最为常见，突变导致HER2的结构与功能改变，进而驱动癌症发生发展，且不同突变类型对应着差异化的致病机制。NSCLC中的HER2突变主要发生在TKD区域，且为NSCLC的独有现象，乳腺癌（4.3%）、胃癌（5.0%）和结直肠癌（2.9%）中TKD区域突变比例均较低。
2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议，应对所有进展期或转移性NSCLC患者进行HER2突变检测，临床最常用的检测方法为NGS和ARMS-PCR；前述对我国HER2突变NSCLC患者流行病学数据的分析显示，NGS对HER2突变的检出率显著高于PCR法（4.5%vs.3.1%），其中华东和华北对NSCLC患者分子谱分析及HER2基因改变检测的关注度更高。
但IQVIA 2023调查报告及第三方检测数据显示，我国NSCLC患者的HER2突变检测覆盖率目前仅为约50%，且仍有约60%的检测通过PCR完成，检测覆盖面较NGS明显偏窄，因此可能仍有大量HER2突变NSCLC患者未被检出。近期发布的我国《HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》再次优先推荐使用NGS进行检测，并强调肿瘤组织样本为首选检测对象；在组织样本不可及的情况下，亦可考虑血液等液体标本或胸水等细胞学标本[1]。
有大规模回顾性研究显示，中美两国患者的HER2突变位点分布相似，Y772_A775dupYVMA是最常见的亚型，其次为G776delinsVC/LC/VV和S310F/Y亚型[2]。NSCLC中的HER2突变通常与其它驱动基因突变互斥，最常见共突变为TP53，其次为PI3K/AKT/mTOR通路基因突变；一项回顾性研究显示，携带HER2-TP53共突变的患者对靶向治疗敏感性较低，且发生脑转移的风险更高[3]。而HER2突变本身导致的结构域改变，即会使ATP结合位点发生构象重塑，在增强信号传导的同时限制药物的结合效率，使部分传统的HER2靶向药物收效不佳。
HER2突变晚期NSCLC原有治疗的局限性
化疗与单克隆抗体
传统化疗对HER2突变晚期NSCLC患者疗效有限，如2016年一项欧洲回顾性研究[4]显示，HER2突变晚期NSCLC患者接受一线化疗的客观缓解率（ORR）为43.5%，但患者中位无进展生存期（PFS）仅为6个月；近年来多项回顾性研究显示，我国患者接受一线化疗的ORR为11.5%-36.0%，中位PFS为4.3-5.9个月，略低于欧美人群，凸显出创新靶向治疗的重要性。
HER2靶向治疗的“鼻祖”曲妥珠单抗此前已获批用于HER2过表达晚期乳腺癌及胃癌治疗，但单药治疗HER2阳性晚期NSCLC患者时ORR几乎为零；在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗及化疗，曾在二线及以上治疗的II期研究中，报告29%的ORR和6.8个月的中位PFS，但还缺少用于我国患者的研究数据，且治疗缓解率和患者生存预后仍有较大提高空间[5]。
免疫检查点抑制剂(ICIs)
在新型靶向治疗出现前，基于ICIs的联合治疗也曾一度被推荐用于HER2突变晚期NSCLC患者，即参考驱动基因阴性患者治疗；但HER2突变晚期NSCLC的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）大多处于较低水平，使国外研究报告的ICIs治疗收效有限，部分研究报告的中位PFS仅为2.2个月[6]。2024年一项对309例我国患者的回顾性分析则显示，一线接受化疗+ICIs治疗的我国HER2突变晚期NSCLC患者中位PFS为8.5个月，在数值上高于单纯化疗（6.5个月）或化疗联合贝伐珠单抗（6.0个月），原因可能为HER2突变导致肿瘤微环境发生正向改变，使免疫治疗敏感性增强[7]。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)
TKI类靶向药可结合HER2或其他HER受体的TKD区域，有效阻断下游信号传导进而抑癌，从早期非选择性TKI阿法替尼开始，HER2-TKI即被广泛用于HER2突变晚期NSCLC的治疗，但阿法替尼、达可替尼、奈拉替尼等早期TKI药物均疗效有限，中位PFS一般不超过3个月。
第二代选择性HER2-TKI则以吡咯替尼、poziotinib、宗艾替尼（zongertinib）为代表，但在临床研究中表现不一，其中poziotinib虽报告27.8%的ORR，但未达研究主要终点，且存在明显安全性问题，未能获批上市；国产药物吡咯替尼在经治、初治患者中均曾报告存在一定抗肿瘤活性，如用于一线治疗时ORR为35.7%，但适应证始终未正式获批。2025年8月，宗艾替尼则凭借BEAMION LUNG-1研究中用于经治患者ORR达71%，中位PFS达12.4个月的表现[8]，在我国获批用于既往接受过至少一种系统性治疗的HER2突变晚期NSCLC患者[9]。
参考文献：
[1]HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识制定专家组，中国抗癌协会整合肺癌委员会，中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会.HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）[J].中华肿瘤杂志，2025，47(9):830-839.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20250414-00163
[2]Hong L，Patel S，Drusbosky LM，et al.Molecular landscape of ERBB2 alterations in 3000 advanced NSCLC patients.NPJ Precis Oncol.2024;8(1):217.Published 2024 Oct 1.doi:10.1038/s41698-024-00720-9
[3]Feng J，Hueniken K，Fan Z J，et al.P2.09-28 Effect of TP53 Variants in HER2-mutated Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).J Thorac Oncol.2023;18(11):S343-S344.DOI:10.1016/j.jtho.2023.09.601
[4]Mazières J，Barlesi F，Filleron T，et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs:results from the European EUHER2 cohort.Ann Oncol.2016;27(2):281-286.doi:10.1093/annonc/mdv573
[5]Mazieres J，Lafitte C，Ricordel C，et al.Combination of Trastuzumab，Pertuzumab，and Docetaxel in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations:Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial.J Clin Oncol.2022;40(7):719-728.doi:10.1200/JCO.21.01455
[6]Guisier F，Dubos-Arvis C，Viñas F，et al.Efficacy and Safety of Anti-PD-1 Immunotherapy in Patients With Advanced NSCLC With BRAF，HER2，or MET Mutations or RET Translocation:GFPC 01-2018.J Thorac Oncol.2020;15(4):628-636.doi:10.1016/j.jtho.2019.12.129
[7]Jia B，Zhao J，Wang Z，et al.EP.12D.03 Characterization of HER2 Alterations in 23，321 NSCLC Cases and Real-World Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC the CHAPTER Study.J Thorac Oncol.2024;19(10):S650-S651.
[8]Heymach JV，Ruiter G，Ahn MJ，et al.Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2025;392(23):2321-2333.doi:10.1056/NEJMoa2503704
[9]Liu C，Li T，Cui X，et al.Advances and Future Perspectives of HER2 Mutations in Non-Small Lung Cancer(NSCLC)，Especially in China.Cancer Control.2025;32:10732748251347572.doi:10.1177/10732748251347572
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