PAM信号通路的异常激活是乳腺癌内分泌治疗耐药的核心机制，尤其在我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA突变率高达46%，精准靶向该通路已成为突破治疗瓶颈的关键。PAM信号通路的发现与靶向抑制剂的成功应用，正推动乳腺癌治疗迈入精准诊疗的全新时代。基于此，《肿瘤瞭望》特邀《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》牵头专家之一、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，深入解读PAM通路抑制剂如何实现从“被动应对耐药”到“主动精准干预”的跨越。作为该领域的重要引领者，马飞教授结合最新临床研究与中国人群特征，系统阐述了“源头阻断、有靶打靶”策略对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的重塑，并就不良反应管理、未来发展方向等关键问题提供了权威见解，为临床实践与前沿探索提供了重要参考。
编者按：PAM信号通路的异常激活是乳腺癌内分泌治疗耐药的核心机制，尤其在我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA突变率高达46%，精准靶向该通路已成为突破治疗瓶颈的关键。PAM信号通路的发现与靶向抑制剂的成功应用，正推动乳腺癌治疗迈入精准诊疗的全新时代。基于此，《肿瘤瞭望》特邀《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》牵头专家之一、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，深入解读PAM通路抑制剂如何实现从“被动应对耐药”到“主动精准干预”的跨越。作为该领域的重要引领者，马飞教授结合最新临床研究与中国人群特征，系统阐述了“源头阻断、有靶打靶”策略对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的重塑，并就不良反应管理、未来发展方向等关键问题提供了权威见解，为临床实践与前沿探索提供了重要参考。
01
《肿瘤瞭望》：马飞教授您好，作为《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》的牵头人之一，能否请您概括一下，PAM通路抑制剂的问世对乳腺癌治疗究竟意味着什么？
马飞教授：用一句话来概括就是：PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制剂的问世与不断迭代，标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗正式从“被动应对耐药”的传统内分泌时代，跨入了“主动干预、有靶打靶”的精准靶向新时代，实现了从延长无进展生存（PFS）到跨越总生存（OS）的历史性突破。这背后的根本原因在于，我们对乳腺癌耐药机制的认知和干预手段发生了质的飞跃。过去我们往往是等患者出现耐药后，再去被动地更换治疗方案；而现在，我们可以通过精准检测识别出引发耐药的“罪魁祸首”，提前在源头进行阻断，从而最大化患者的长生存获益。
02
《肿瘤瞭望》：为什么PAM通路会成为当前乳腺癌精准治疗的“破局之眼”？
马飞教授：因为PAM通路的异常激活是乳腺癌发生发展及内分泌治疗耐药的最核心机制，并且该通路在乳腺癌患者中突变率极高，是名副其实的“众敌之首”。
首先，从致病和耐药机制来看，雌激素受体（ER）与PAM信号通路过度激活会相互作用。这种异常激活不仅能使乳腺癌细胞在缺乏雌激素的情况下继续生长，导致内分泌治疗耐药，同时，它更是CDK4/6抑制剂、抗HER2治疗乃至化疗产生获得性耐药的重要推手[1]。
其次，从中国人群的流行病学特征来看，PIK3CA是PAM通路中最常见的突变基因，临床数据显示，中国乳腺癌患者中PIK3CA的突变发生率远高于白种人群，高达46%左右[2]。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，PIK3CA突变往往提示预后不佳，且更容易对标准治疗产生耐药。因此，精准打击PAM通路，特别是源头靶点PIK3CA着手，对于中国患者具有极其重要的临床意义。
03
《肿瘤瞭望》：从早期的阿培利司，到目前备受瞩目的伊那利塞、卡匹色替、依维莫司，PAM通路抑制剂的临床策略发生了怎样的演变？
马飞教授：针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略经历了一场深刻的变革：从“泛靶点”走向“高选择性”，从“中下游拦截”走向“直击源头”，更是从“后线补救”成功前移到了“一线主动出击”，为患者带来了前所未有的生存获益。
HR+晚期乳腺癌患者的最新治疗准则，是“有靶打靶，直击源头”。伊那利塞（Inavolisib）作为一种具有超过300倍PI3Kα高选择性的抑制剂及突变体降解剂，通过双重机制直接在PAM通路最上游“断其粮道”。在INAVO120研究中[3]，针对内分泌耐药的PIK3CA突变患者，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗的“三联方案”被前移至一线，不仅将中位PFS翻倍（17.2个月vs 7.3个月），更成为了目前唯一在该领域取得总生存显著获益（34.0个月vs 27.0个月）的靶向联合方案。这充分印证了“源头阻断、主动出击”是当前的最佳策略。
04
《肿瘤瞭望》：PAM通路抑制剂在发挥强效的同时，如何做好不良反应管理以保障患者的长生存？
马飞教授：PAM通路抑制剂具有特定的“在靶效应”不良反应（如高血糖、口腔炎、皮疹等），但通过早期的风险评估、预防性干预和多学科协作，这些不良反应是可预期、可防可控的，绝不会成为阻碍患者长生存的绊脚石。
我们要理解这些不良反应的机制。例如，PI3K/Akt抑制剂会阻碍葡萄糖转运蛋白（GLUT4）的功能，引起短暂性胰岛素抵抗，从而引发高血糖。这是药物精准作用于靶点的标志之一，并非单纯的药物毒性。通过提前筛查高危人群，并将二甲双胍作为首选的降糖药物进行早期干预，患者的血糖通常能得到有效控制和逆转。
此外，通过建立全病程的多学科团队（MDT）管理模式至关重要。强调临床药师、内分泌科等的早期介入，对不良反应进行规范化的分级管理，是保障患者治疗依从性与最终获益的有力武器。
05
《肿瘤瞭望》：最后，您认为PAM通路抑制剂未来的研发与临床应用方向在哪里？
马飞教授：未来的方向是“横向跨越分子分型边界”与“纵向向早期辅助/新辅助阶段进军”，最终实现对乳腺癌全人群、全病程的精准覆盖。
从横向来看，PAM通路的异常并不仅仅存在于HR+/HER2-乳腺癌患者中。PIK3CA突变同样是抗HER2治疗和化疗耐药的重要机制。例如INAVO122研究正在积极探索伊那利塞在HER2阳性乳腺癌患者的应用，INAVO123研究在积极探索伊那利塞在内分泌敏感乳腺癌人群的应用[4]。
从纵向来看，既然PIK3CA突变在早期乳腺癌中就提示着较高的复发风险，那么将其应用战线进一步提前是必然趋势。未来，我们期待看到PAM通路抑制剂在早期高危乳腺癌患者的新辅助或强化辅助治疗中展现出优异的数据，真正从源头上提高乳腺癌的治愈率。
▌参考文献：
[1]Expert Consensus on the Clinical Application of PI3K/AKT/mTOR Inhibitors in the Treatment of Breast Cancer(2025 Edition).Cancer Innov.2025 Apr 9;4(3):e70008.
[2]Turner NC，Im SA，Saura C，et al.Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2024 Oct 31;391(17):1584-1596
[3]N Engl J Med 2025;393:151-61.DOI:10.1056/NEJMoa250179
[4]https://clinicaltrials.gov/study/NCT06790693
马飞教授
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
京公网安备 11010502033352号