在乳腺癌系统治疗与局部治疗手段飞速发展的当代，CNS转移仍是影响患者长期生存与生活质量的严峻挑战，其管理策略的优化是肿瘤学界关注的焦点。近期，一篇由国际乳腺癌组织与美国国家癌症研究所临床试验网络CNS工作组领衔撰写的相关综述在线优先发表于《自然》子刊（npj Breast Cancer）。该综述系统总结了乳腺癌CNS转移在筛查、治疗及预防方面的最新证据与争议，指出了未来亟需优先突破的研究方向。现本文梳理核心内容，以飨读者。
在乳腺癌系统治疗与局部治疗手段飞速发展的当代，CNS转移仍是影响患者长期生存与生活质量的严峻挑战，其管理策略的优化是肿瘤学界关注的焦点。近期，一篇由国际乳腺癌组织与美国国家癌症研究所临床试验网络CNS工作组领衔撰写的相关综述在线优先发表于《自然》子刊（npj Breast Cancer）。该综述系统总结了乳腺癌CNS转移在筛查、治疗及预防方面的最新证据与争议，指出了未来亟需优先突破的研究方向。现本文梳理核心内容，以飨读者。
一、诊疗现状：从历史困境到当代机遇，未满足需求依然突出
历史上，乳腺癌一旦发生CNS转移，预后极差，中位生存期仅以月计。治疗手段长期局限于全脑放疗、对极少数患者的病灶切除术以及最佳支持治疗，目标多为缓解症状而非延长生存。这一局面在过去二十年发生了深刻转变。立体定向放射治疗（SRS）的成熟与广泛应用，为有限数目脑转移患者提供了精准且对神经认知功能影响更小的局部治疗选择。更为革命性的进步来自系统治疗领域，尤其是针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，多种新型靶向药物被证实能有效穿透血脑屏障或透过受损的血脑屏障，对颅内病灶产生显著活性，使得部分患者能够通过系统治疗同时控制颅内和颅外疾病，甚至延迟局部干预的需要。
然而，进步背后，挑战依旧严峻。首先，患者群体的异质性巨大，治疗反应和预后差异显著。其次，即便对初始治疗有效，绝大多数患者最终仍会出现疾病进展。再者，相较于HER2阳性亚型，激素受体（HR）阳性/HER2阴性以及三阴性乳腺癌的CNS转移系统治疗选择仍显局限，疗效有待提升。最后，脑膜转移作为CNS转移的一种特殊且侵袭性更强的形式，其治疗仍是临床上的“硬骨头”，预后极不乐观。
一个长期制约该领域发展的主要限制因素在于，历史上大多数临床试验将CNS转移患者排除在外，导致新药在此类人群中的疗效与安全性数据缺失，临床决策常常基于小规模回顾性研究或专家经验。尽管美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国食品和药物管理局（FDA）已指导建议临床试验应纳入更多的CNS转移患者，但现实情况改善缓慢，活动性脑转移，尤其是脑膜转移患者，仍被大多数临床试验拒之门外。
为打破这一僵局，推动国际协作以加速创新，国际乳腺癌组织与美国国家癌症研究所临床试验网络于2023年联合成立了CNS工作组。本综述正是该工作组初步讨论成果的集中展现，涉及四大核心议题：CNS转移的筛查价值、HER2阳性CNS转移患者局部与系统治疗的最佳排序、脑膜转移瘤管理策略，以及如何设计创新的临床试验以推动所有乳腺癌亚型CNS转移的治疗与预防。
二、筛查策略：在潜在获益与过度诊疗风险间寻求平衡
目前的《ASCO指南》及《晚期乳腺癌国际共识指南7》不推荐对无症状的转移性乳腺癌患者进行常规的CNS影像学监测。这一立场基于的传统考量是：在缺乏有效治疗手段的时代，提前发现无症状转移并不能改变最终结局，反而可能因诊断本身带来心理创伤、社会歧视以及不必要的侵入性治疗及其副作用。
然而，随着立体定向放射外科和高效系统治疗药物的出现，早期干预无症状、低负荷CNS病灶具备了现实可能。特别是对于CNS转移发生率极高的亚型——流行病学数据显示，约30%~50%的HER2阳性及三阴性转移性乳腺癌患者病程中会发生CNS转移——早期发现的潜在价值引发了重新评估。《欧洲肿瘤内科学会转移性乳腺癌临床实践指南（2022版）》指出，在HER2阳性和三阴性转移性乳腺癌中，诊断时进行筛查可能具有合理性。通过早期发现CNS转移，有可能在疾病负荷较低、神经症状尚未出现时，使用耐受性良好且精确的SRS进行干预。这可能为全身治疗的选择/序贯提供信息，降低因CNS转移导致的死亡风险，并有助于保护患者的功能、认知和整体生活质量。
尽管如此，支持常规筛查的高级别证据依然匮乏。反对意见主要聚焦于几点：一是“领先时间偏倚”，即筛查检测出的患者生存期看似更长，可能仅仅是因为诊断时间提前，而非治疗真正延长了生命。二是筛查可能导致的“过度治疗”及相关毒性。三是医疗资源的合理分配问题，尤其是在资源有限的环境中。四是临床实践中，许多试验仍排除CNS转移患者，医生可能顾虑发现无症状病灶后会限制患者的后续治疗选择。
一些研究为筛查的讨论提供了数据支持。一项回顾性研究比较了伴CNS转移的非小细胞肺癌（常规筛查CNS转移）和乳腺癌（不常规筛查CNS转移）患者，发现前者在诊断CNS转移时病灶范围更小，需要接受全脑放疗的比例更低。多项回顾性分析提示，接受治疗的无症状CNS转移患者总生存期优于有症状时才诊断的患者，但这些结果均无法完全排除“领先时间偏倚”的影响。患者意愿调查显示，超过85%的患者表示即使缺乏强有力证据支持，也愿意接受脑部影像监测；而医生群体的实践则相对保守。
目前，数项前瞻性临床试验正在试图回答筛查的价值问题，但普遍面临招募挑战。一项已完成的单臂Ⅱ期试验发现，无论乳腺癌亚型如何，转移性乳腺癌患者在入组时及6个月后接受脑核磁共振（MRI）检查，均发现了较高比例的隐匿性CNS转移。这提示，CNS转移可能比以往认为的更常见，且发生时间可能更早。未来，在针对转移性乳腺癌的新药临床试验中，将基线及定期的CNS影像检查纳入研究设计，将极大有助于理解不同系统治疗药物对CNS转移的预防和治疗作用。
三、系统治疗进展：百花齐放，各亚型迎来新希望
1.HER2阳性乳腺癌CNS转移：进入靶向治疗新时代
精准的预后评估是制定个体化治疗策略的基础。乳腺癌特异性预后分级指数整合了年龄、体能状态、CNS转移数目和乳腺癌亚型，能有效预测患者生存。值得注意的是，即使在现代强效系统治疗广泛应用之前，该指数已显示年轻、体能状态好、仅有孤立CNS转移的HER2阳性患者中位生存期可达36个月，凸显了此类患者积极参与临床试验的适宜性。
小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：HER2CLIMB试验将HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分配至曲妥珠单抗和卡培他滨联合或不联合图卡替尼治疗，证明了图卡替尼（一种高选择性HER2 TKI）联合方案带来的令人印象深刻的获益。该研究中，近一半入组患者伴有CNS转移。针对伴有活动性（进展性或未治）CNS转移的亚组分析显示，图卡替尼组患者24个月总生存率高达48.9%，显著优于安慰剂组的21.4%。此外，图卡替尼组在CNS特异性无进展生存期和颅内客观缓解率方面也表现出显著优势，并且将CNS作为首次进展部位的风险降低了近一半。这些数据，连同其在脑脊液中达到治疗浓度的药代动力学证据，不仅确立了图卡替尼的颅内活性，也提示其具有潜在的CNS转移预防作用。
抗体药物偶联物（ADC）：传统观点认为大分子抗体药物难以透过血脑屏障。但研究发现，CNS转移灶会破坏血脑屏障的完整性，形成“血-肿瘤屏障”，其通透性增加，使得ADC得以进入。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的第二代HER2靶向ADC彻底改变了治疗格局。多项关键研究，包括TUXEDO-1、DEBBRAH以及DESTINY-Breast系列研究的汇总分析，一致证实了T-DXd在HER2阳性活动性脑转移患者中的卓越疗效，颅内客观缓解率令人瞩目。在DESTINY-Breast12试验中，活动性、先前治疗过和未治疗过的CNS转移患者的颅内缓解率高达82.6%。基于此，T-DXd已成为HER2阳性CNS转移重要的药物治疗选择，并已被纳入国际治疗指南。
2.HR阳性/HER2阴性乳腺癌CNS转移：探索中的希望
尽管CDK4/6抑制剂是HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的基石治疗，但其在CNS中的具体疗效数据主要来自亚组分析或小型研究。一项Ⅱ期研究显示阿贝西利单药治疗脑转移的颅内临床获益率为24%。新一代口服选择性雌激素受体下调剂如艾拉司群，具有优异的CNS穿透性，目前正在与阿贝西利联合用于HR阳性/HER2阴性脑转移患者的临床试验中进行评估。此外，其他一些通路靶点的新型小分子抑制剂也处于临床开发阶段。
3.免疫治疗及其他途径：在探索中寻求突破
免疫检查点抑制剂在乳腺癌CNS转移中的作用尚未确立，现有小样本研究结果不一。值得注意的是，乳腺癌脑转移病灶中程序性死亡配体1的表达率较高，尤其是在三阴性亚型中，这为在此生物标志物富集的人群中探索免疫治疗，或将其与抗血管生成药物或新型免疫检查点（靶向LAG-3等）的药物联用提供了理论依据。此外，对CNS转移生物学特性的深入研究，如关注胚系乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变携带者使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的潜在颅内活性，以及利用液体活检和影像组学等无创手段监测疾病和探索耐药机制，都是重要的前沿方向。
四、局部与系统治疗的整合艺术：个体化决策的关键
当患者同时面临有效的局部治疗（手术/放疗）和系统治疗选择时，如何制定最优的治疗序列成为临床决策的核心难点。决策需综合考虑多重因素。通常更倾向于优先或联合使用局部治疗的情形包括：引起明显症状或存在即将发生神经并发症风险的病灶；颅外疾病得到良好控制，患者有望从当前系统治疗中持续获益，希望推迟更换方案；以及病灶为孤立性CNS转移，可在处理局部病灶的同时保留有效的系统治疗方案用于后续可能的颅外进展。
当手术并非必需，且病灶适合SRS时，决策过程尤为复杂。此时，召开多学科团队讨论至关重要，需综合评估预期寿命、系统治疗药物的颅内活性强弱、病灶对放疗的敏感性、患者对治疗延迟的耐受性以及个人意愿。现行指南建议，对于颅外疾病稳定但出现孤立性CNS进展的HER2阳性患者，可在维持原系统治疗的基础上，对进展的脑部病灶进行局部治疗。然而，鉴于新型抗HER2药物显著的颅内疗效，此时转换或升级系统治疗（例如，在原有方案上加用图卡替尼，或换用T-DXd）是否能为患者带来更大获益，成为新的临床问题。目前，旨在回答此类问题的临床试验正在进行。
另一个影响治疗排序的重要考量是放射性坏死的风险。放射性坏死是脑部放疗后脑组织损伤引起的一种并发症，其症状可能与肿瘤进展相似，鉴别诊断困难。近期回顾性研究提示，ADC类药物若与SRS同期应用（通常定义为放疗前后数周内），可能会增加症状性放射性坏死的发生率，尤其是在进行再程放疗时。因此，临床医生在为正在接受或计划接受ADC治疗的患者安排脑部放疗时，需审慎规划时机，尽可能避免同期治疗，以降低这一风险。欧洲放射治疗与肿瘤学会已发布相关指南，但关于联合治疗安全性的高级别证据仍需积累。
五、脑膜转移：攻坚克难，曙光初现
脑膜转移是乳腺癌CNS转移中预后最差的类型，传统治疗下中位生存期仅约3~6个月。由于药物难以通过常规给药途径在脑脊液中达到有效浓度，鞘内给药曾被寄予厚望。针对HER2阳性脑膜转移，鞘内注射曲妥珠单抗的小型研究显示中位生存期有所延长（7~10个月）。然而，该疗法在真实世界的应用并不广泛，原因包括缺乏确证其生存优势的随机试验数据、操作有创、可能影响生活质量，且许多脑膜转移患者体能状态较差，难以耐受。
近年来，系统治疗为脑膜转移带来了新的希望。病例系列和真实世界研究显示，T-DXd在重度经治的HER2阳性脑膜转移患者中仍能产生高应答率和持久的疾病控制。同样，采用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案治疗脑膜转移的Ⅱ期研究也报告了令人鼓舞的生存数据和症状改善。在免疫治疗方面，帕博利珠单抗单药及其与伊匹木单抗联合，在跨瘤种的脑膜转移患者（包括乳腺癌）中也观察到了疗效信号。随着检测技术进步，对脑脊液进行基因组和转录组分析，有望发现预测疗效和耐药的生物标志物，指导精准治疗。
局部放疗方面，一项Ⅱ期随机试验对比了质子全脑脊髓照射与光子局部野放疗，结果显示前者能显著改善CNS无进展生存期和总生存期，为这部分患者提供了新的局部治疗选择。
六、优化临床试验设计：将CNS转移患者纳入研究主流
为使临床研究结果更能反映真实世界情况，并加速针对CNS转移新药的开发，必须改变历史上排除此类患者的做法。专家共识强烈建议，对于经治疗且病情稳定的CNS转移患者，应常规允许其参加临床试验，仅在有明确安全性担忧等充分理由时才予以排除。
现有证据表明，这部分患者并未表现出更高的严重不良事件发生率。对于活动性CNS转移患者，也不应自动排除，而可在早期研究中设立扩展队列或药理学引导的亚组，专门评估药物在CNS中的活性与安全性，为后期大规模研究提供依据。对于脑膜转移这一罕见但亟需关注的群体，则迫切需要专门设计的临床试验或大型研究中的独立队列。此外，建立便于患者和医生跨区域查找合适临床试验的信息平台，也是一项待解决的现实需求。
七、预防CNS转移：面向未来的终极目标
随着HER2靶向药物在治疗CNS转移方面取得成功，一个自然延伸的问题是：它们能否预防CNS转移的发生？相关探索已在多个场景展开。例如，HER2CLIMB-05研究正在评估在一线治疗中，在图卡替尼+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案后，继续使用图卡替尼维持治疗能否降低HER2阳性转移性乳腺癌患者CNS转移发生率。在辅助治疗领域，虽然KATHERINE试验未显示T-DM1能降低CNS作为首发复发部位的风险，但正在进行的CompassHER2 RD试验正在探索T-DM1联合图卡替尼在辅助强化治疗中预防CNS复发的潜力。在三阴性乳腺癌新辅助治疗中，KEYNOTE-522研究显示加用帕博利珠单抗并未减少后续CNS转移的发生，这提示预防CNS转移可能需要不同的策略或更特异的药物。
ADC药物虽然在治疗已形成的脑转移灶方面有效，但其预防作用可能更多源于对颅外疾病的强力控制，从而延缓了癌细胞向CNS播种的进程。开发能够穿透完整血脑屏障的药物，或针对促使乳腺癌细胞向脑部转移的特异性分子通路的药物，是未来预防研究的重点。同时，寻找能够识别CNS转移极高危患者的生物标志物（如特定的基因表达谱、循环肿瘤细胞特征等），有助于对高危人群进行重点干预和监测。
八、未来展望：分子洞察、技术创新与全球协作
未来的管理将更加精准。鉴于CNS转移灶与原发肿瘤或颅外转移灶之间可能存在受体状态（HR、HER2，包括HER2低表达）及基因组特征的异质性，在条件允许时对CNS病灶进行分子分型（通过活检或液体活检）将越来越重要。空间转录组学、单细胞测序等新技术将深化我们对脑转移微环境的理解。无创诊断技术，如基于脑脊液或血液的循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）分析以及MRI影像组学，在动态监测疾病演变、早期发现复发和区分放射性坏死与肿瘤进展方面展现出巨大潜力。
推动该领域进步需要多元化的研究设计。虽然随机对照试验是回答关键临床问题的金标准，但对于脑膜转移或特定罕见情况（如早期乳腺癌术后孤立性脑复发），实施大规模随机试验可能不切实际。因此，需要重视高质量的多中心注册登记研究、前瞻性单臂Ⅱ期研究以及采用适应性设计、贝叶斯方法的创新试验模式，以高效积累证据。国际罕见病研究联盟等机构也鼓励采用此类灵活的研究策略。
参考文献：Jerzak KJ，Razis ED，Agostinetto E，et al.Novel treatment strategies and key research priorities for patients with breast cancer and central nervous system(CNS)metastases.NPJ Breast Cancer.Published online December 20，2025.doi:10.1038/s41523-025-00856-2
材料编码：CN-20260109-00003
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