卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的基石性方案，通过局部免疫激活实现持久的肿瘤控制。然而，临床现实不容乐观：高达40%的患者在2年内出现复发或进展。如何在保留膀胱的前提下进一步巩固免疫疗效，成为领域内亟待破解的难题。BCG诱导的炎症反应可上调尿路上皮及髓系细胞PD-L1表达，导致免疫耗竭——这一生物学机制为联合免疫检查点抑制剂（ICI）提供了坚实的理论基础。近日，意大利San Raffaele科学研究所团队在泌尿肿瘤顶级期刊《European Urology》发表了一项具有里程碑意义的系统性综述与荟萃分析，首次整合了POTOMAC、CREST和ALBAN三项III期随机对照试验（n=2590）的数据，全面评估了BCG联合ICI在BCG初治高危NMIBC患者中的疗效与安全性。该研究由Pietro Scilipoti、Marco Moschini等学者牵头，通过严谨的统计学方法调和了各项研究间的异质性，为临床决策提供了统一而清晰的证据框架。
编者按：卡介苗（BCG）膀胱灌注治疗是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的基石性方案，通过局部免疫激活实现持久的肿瘤控制。然而，临床现实不容乐观：高达40%的患者在2年内出现复发或进展。如何在保留膀胱的前提下进一步巩固免疫疗效，成为领域内亟待破解的难题。BCG诱导的炎症反应可上调尿路上皮及髓系细胞PD-L1表达，导致免疫耗竭——这一生物学机制为联合免疫检查点抑制剂（ICI）提供了坚实的理论基础。近日，意大利San Raffaele科学研究所团队在泌尿肿瘤顶级期刊《European Urology》发表了一项具有里程碑意义的系统性综述与荟萃分析，首次整合了POTOMAC、CREST和ALBAN三项III期随机对照试验（n=2590）的数据，全面评估了BCG联合ICI在BCG初治高危NMIBC患者中的疗效与安全性。该研究由Pietro Scilipoti、Marco Moschini等学者牵头，通过严谨的统计学方法调和了各项研究间的异质性，为临床决策提供了统一而清晰的证据框架。
研究速递
研究团队遵循PRISMA指南，对PubMed、Embase、Scopus数据库进行了系统检索（截至2025年10月），最终纳入三项III期随机对照试验：POTOMAC（度伐利尤单抗+BCG）、CREST（sasanlimab单抗+BCG）和ALBAN（阿替利珠单抗+BCG）。三项研究共纳入2590例BCG初治高危NMIBC患者，中位年龄67-68岁，>80%患者ECOG PS 0分，25-40%伴有原位癌（CIS）。值得关注的是，三项试验在设计上存在关键差异：CREST和POTOMAC采用标准的2年BCG维持方案，而ALBAN则采用1年维持方案；ICI给药途径亦不同，CREST采用皮下注射PD-1抑制剂sasanlimab单抗，POTOMAC和ALBAN则分别采用静脉注射PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。这些差异为后续异质性分析和敏感性分析提供了重要依据。
一、主要疗效终点：无事件生存期（EFS）
三项试验均将EFS作为主要终点，但定义略有差异。POTOMAC和CREST采用统一的EFS定义（包括高级别复发、进展、死亡），而ALBAN的EFS定义中纳入了低级别复发（约占事件总数的10%），这一差异对合并分析构成挑战。
个体试验结果：POTOMAC（HR 0.68，95%CI 0.50-0.93）和CREST（HR 0.68，95%CI 0.49-0.94）均达到主要终点，显示联合治疗显著改善EFS。ALBAN未达到主要终点（HR 0.98，95%CI 0.71-1.36），其BCG单药组73例事件中仅46例为高级别复发（19%），提示低级别复发的纳入可能稀释了治疗效应。
荟萃分析主要结果：采用随机效应模型合并三项试验的原始HR，联合治疗组EFS显著优于BCG单药组（合并HR 0.77，95%CI 0.60-0.99；Q=3.29，p=0.2），异质性检验提示中度异质性（I²=39.2%）。这一获益主要来源于POTOMAC和CREST研究。
敏感性分析：为排除ALBAN方案差异的影响，研究团队进行了两项预设敏感性分析。其一，仅纳入POTOMAC和CREST（统一采用2年BCG维持和标准EFS定义），合并HR为0.68（95%CI 0.54-0.85；Q=0，P>0.9），异质性完全消失，证实足程BCG维持联合ICI的EFS获益更为确切。其二，采用ALBAN的高级别复发特异性HR（即剔除低级别复发事件后重新计算的HR）进行校正，合并HR为0.78（95%CI 0.58-1.04；Q=3.94，P=0.1），方向一致但未达统计学意义，提示终点定义差异对效应估计存在实质性影响。
2年EFS率：BCG单药组2年EFS率在CREST为80%（95%CI 75-84%），在POTOMAC为82%（95%CI 77-85%）。联合治疗组（ICI+BCG诱导+维持）2年EFS率提升至CREST 85%（95%CI 80-88%）、POTOMAC 87%（95%CI 82-90%），绝对获益约5-7个百分点。
二、关键次要终点：总生存期（OS）与完全缓解（CR）
总生存期：CREST和POTOMAC的OS数据可供合并分析（ALBAN因事件数过少未纳入）。合并HR为0.92（95%CI 0.67-1.26；I²=7.7%），3年OS率在两项试验中均超过90%，联合治疗未带来OS获益。这一结果在意料之中，因高危NMIBC患者本身预后较好，OS事件累积需要更长随访时间。
完全缓解率：三项试验均报告了CR率。在ALBAN中，联合治疗组CR率为81%，BCG单药组74%；在CREST和POTOMAC中，联合维持治疗组CR率高达90-95%，BCG单药组亦在80-85%区间。CR持续时间数据总体呈现联合治疗组略有优势的趋势。
疾病进展率：进展为肌层浸润或转移性疾病的比率总体较低，但组间差异值得关注。在CREST中，联合维持组进展率为3.1%，BCG单药组为4.3%；在POTOMAC中，联合维持组进展率为4.7%，BCG单药组为8.5%。尽管未达统计学显著性，但这一趋势提示联合治疗可能降低远期进展风险，需更长随访验证。
三、安全性分析：毒性风险增加显著
≥3级治疗相关不良事件：联合治疗组≥3级TRAE发生率约为BCG单药组的4倍。在BCG诱导期联合治疗（即ICI仅联合BCG诱导、不联合维持）的分析中，合并RR为3.66（95%CI 2.56-5.24）；在BCG诱导+维持联合治疗的分析中，合并RR为3.97（95%CI 2.54-6.21）。分试验看，CREST、POTOMAC、ALBAN的RR分别为4.62、5.51和2.58，异质性检验p=0.079，提示ALBAN的毒性增幅相对较低，可能与BCG维持疗程缩短有关。
任何级别不良事件：联合治疗组任何级别AE亦显著增加。BCG诱导期联合治疗合并RR为1.12（95%CI 1.05-1.19），BCG诱导+维持联合治疗合并RR为1.24（95%CI 1.18-1.29）。
治疗相关死亡：三项试验均未报告治疗相关死亡事件，提示联合方案在严格监测下安全性可控。
四、生活质量评估
CREST和POTOMAC采用EORTC QLQ-C30问卷评估QoL。联合维持组较BCG单药组出现中度但有临床意义的下降：联合维持组平均变化-6.9分（95%CI-8.8至-5.1），BCG单药组-3.1分（95%CI-6.7至0.6）。尽管差异存在，但两组绝对值均未达到临床显著恶化的阈值（通常定义为10分以上），提示联合治疗对患者整体生活质量的负面影响有限。
五、证据质量评估（GRADE）
采用GRADE系统对主要结局指标进行证据质量评级：
EFS：中等质量证据（因研究间存在方法学异质性，降级一级）
OS：低质量证据（因事件数少、置信区间宽，降级两级）
≥3级AE：高质量证据（效应量大、异质性低、剂量-反应关系明确）
QoL：中等质量证据（因仅两项研究报告且存在一定异质性）
六、研究局限性与方法学考量
研究团队客观指出本荟萃分析的局限性：首先，仅有三项试验可用，且基于聚合数据而非个体患者数据，限制了亚组分析和效应修饰因素探索。其次，ALBAN在BCG维持疗程（1年vs 2年）和EFS定义（纳入低级别复发）上的差异对合并结果产生实质性影响，敏感性分析虽部分解决了这一问题，但无法完全消除偏倚。第三，ICI类别（PD-1 vs PD-L1抑制剂）和给药途径（皮下vs静脉）的差异可能引入残留混杂。第四，随访时间尚短（中位28-60个月），OS和远期进展风险有待更长随访验证。因此，所有合并分析应被视为探索性、用于临床背景解读，而非确定性比较。未来试验应采用标准化的EFS定义和统一的BCG维持方案，以减少研究间异质性。
专家解读
基于上述报道，来自天津医科大学第二医院姜行康副主任医师认为：这项荟萃分析的价值在于，它首次将三项设计各异、结果看似矛盾的III期试验置于同一框架下进行解读，为临床提供了清晰的“全景图”。研究的核心启示可归纳为两点：其一，BCG单药治疗在BCG初治高危NMIBC中依然表现卓越，3年EFS率超过70%，死亡率低于10%，再次确认其不可撼动的标准治疗地位。其二，联合ICI确实能够进一步提升疾病控制，特别是PD-1抑制剂（sasanlimab单抗）联合足程2年BCG维持的方案，在CREST中展现出最一致的EFS获益，其约30%的相对风险降幅甚至可与ICI在肌层浸润和转移性疾病中的表现相媲美。然而，POTOMAC与ALBAN的结果差异提示，PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂之间、不同给药途径（皮下vs静脉）以及BCG维持疗程的长短，均可能影响最终的疗效与安全性平衡。
姜行康副主任医师进一步指出，这项研究最重要的临床启示在于“选择性应用”而非“全面取代”。尽管EFS获益明确，但联合治疗并未转化为OS优势，且≥3级AE风险增加约4倍，这对患者的治疗体验和医疗系统的经济可持续性构成挑战。因此，在当前阶段，联合方案应谨慎用于经严格筛选的、早期复发或进展风险最高的患者群体，而非推广至所有BCG初治人群。未来，我们亟需开发生物标志物来精准区分“哪些患者注定会复发”与“哪些患者可能真正进展”，从而实现疗效最大化、避免过度治疗。同时，三项试验在EFS定义、BCG维持疗程上的差异也提示，未来试验设计需要更高的标准化程度，以便数据间的直接比较和整合。BCG联合ICI的策略已迈出坚实一步，但其在临床实践中的最终定位，仍需等待更长随访的生存数据、更精准的筛选工具以及更成熟的药物经济学评估。
▌文章来源：
Scilipoti P，Zaurito P，Longoni M，Colecchia M，Montorsi F，Salonia A，Mercinelli C，Maiorano B，Necchi A，Briganti A，Moschini M.Efficacy and Safety of Checkpoint Inhibitors Combined with Bacillus Calmette-Guérin(BCG)in BCG-naïve High-risk Non-muscle-invasive Bladder Cancer:Synthesis of Evidence from the ALBAN，CREST，and POTOMAC Trials.Eur Urol.2026 Mar;89(3):204-209.doi:10.1016/j.eururo.2025.12.022.Epub 2025 Dec 31.Erratum in:Eur Urol.2026 Feb 17:S0302-2838(26)00063-1.doi:10.1016/j.eururo.2026.02.001.PMID:41478774.
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姜行康教授
副主任医师/副研究员
医学博士、博士后，硕士研究生导师
尿路上皮癌亚专业主诊医师
学术任职：
天津市抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员
天津市生物医学工程学会精准医学技术专业委员会委员
天津市医疗健康学会前列腺增生专业委员会委员
天津市医疗健康学会尿路健康专业委员会委员
个人简介：
长期从事泌尿系统肿瘤，特别是前列腺癌与尿路上皮癌的临床诊疗与基础研究。以第一作者或通讯作者在European Urology、Cancer Research、European Urology Oncology等国际权威期刊发表SCI论文30余篇。作为项目负责人，主持国家自然科学基金项目2项、天津市科技局科技项目2项、天津市卫健委人才创新项目1项，累计经费100余万元。获授权国家专利7项（发明专利3项、实用新型专利4项），完成天津市科技成果登记4项。主编《现代前列腺穿刺活检与局灶治疗》等专业书籍3部。入选天津市“131创新型人才培养工程“第三层次人才，荣获“天津市优秀博士论文”称号，并入选天津医科大学“临床人才培养123攀登计划”人才项目。加拿大泌尿外科学会官方杂志CJU（中科院4区、IF 1.0分）客座编辑、Frontiers in Medicine（中科院3区、IF 3.0分）特邀编辑。
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