对于转移性激素受体阳性（Hormone receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（Human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-）乳腺癌患者，目前的标准一线治疗方案为内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂。然而，当患者出现内分泌耐药或不适合内分泌治疗时，传统的后续治疗多为单药化疗。尽管化疗是临床常用的选择，但其往往无法提供显著的总生存期（Overall survival，OS）获益，且伴随着较重的毒性负担。
前言
对于转移性激素受体阳性（Hormone receptor-positive，HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（Human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-）乳腺癌患者，目前的标准一线治疗方案为内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂。然而，当患者出现内分泌耐药或不适合内分泌治疗时，传统的后续治疗多为单药化疗。尽管化疗是临床常用的选择，但其往往无法提供显著的总生存期（Overall survival，OS）获益，且伴随着较重的毒性负担。
近年来，抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADCs）的问世改变了治疗格局。针对滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell-surface antigen 2，TROP2）的ADC药物已先后获批用于相关适应症。新型TROP2-ADC，由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体通过四肽基质、血浆稳定的可裂解连接子与高效拓扑异构酶I抑制剂载荷偶联而成。TROPION-Breast01研究此前已报告了其显著改善无进展生存期（PFS）的结果。本文对其最终OS分析的主要内容进行概述，供读者参考[1]。
研究方法
TROPION-Breast01（NCT05104866）是一项随机、全球、多中心、开放标签的III期临床研究。研究纳入了既往在转移性阶段接受过1至2线化疗，且在内分泌治疗后出现进展或不适合内分泌治疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成年患者。HER2阴性定义为免疫组化（IHC）0、1+或2+/原位杂交（ISH）阴性。
符合条件的患者按1:1的比例随机分配至Dato-DXd组（6 mg/kg，每3周一次，静脉滴注）或研究者选择的化疗组（Investigator’s choice of chemotherapy，ICC）。ICC方案包括艾立布林（Eribulin）、卡培他滨（Capecitabine）、长春瑞滨（Vinorelbine）或吉西他滨（Gemcitabine）。随机化按既往化疗线数（1对2）、地理区域（美国/加拿大/欧洲对世界其他地区）以及既往是否使用过CDK4/6抑制剂进行分层。
研究的双重主要终点为盲态独立中心评估（Blinded independent central review，BICR）确定的PFS和总生存期（OS）。次要终点包括研究者评估的客观缓解率（Objective response rate，ORR）、缓解持续时间（Duration of response，DoR）、12周时的疾病控制率（Disease control rate，DCR）、至首次后续治疗时间（Time to first subsequent therapy or death，TFST）、至第二次后续治疗时间（Time to second subsequent therapy or death，TSST）以及第二次进展或死亡时间（PFS2）。安全性评估采用CTCAE 5.0标准。统计学分析中，针对由于后续ADC治疗（如T-DXd和SG）可能产生的混杂影响，研究预设了事后分析，采用逆概率加权（Inverse probability censoring weighting，IPCW）方法对OS进行修正。
研究结果
患者特征
在2021年10月18日至2022年12月26日期间，共有732名患者被随机分配。其中365人进入TROP2 ADC组，367人进入ICC组（意向治疗人群）。在ICC组中，59.0%的患者接受了艾立布林治疗，21.4%接受卡培他滨，10.8%接受长春瑞滨，8.8%接受吉西他滨。
基线HER2表达状态（通过当地检测）显示：TROP2 ADC组中，IHC 0占31.0%，IHC 1+/2+/FISH阴性占41.9%，未报告数值者占27.1%。ICC组中，IHC 0占27.5%，IHC 1+/2+/FISH阴性占40.9%，未报告数值者占31.6%。截至最终OS分析数据截止日期（2024年7月24日），TROP2 ADC组仍有5.8%的患者接受治疗，而ICC组仅为1.1%。
效率
总生存期（OS）数据
在中位随访22.8个月时，Dato-DXd组和ICC组分别发生了223例（61.1%）和213例（58.0%）死亡事件。Dato-DXd组的中位OS为18.6个月（95%CI 17.3-20.1），ICC组为18.3个月（95%CI 17.3-20.5），风险比（Hazard ratio，HR）为1.01（95%CI 0.83-1.22，P=0.9445）。Dato-DXd组6、12和18个月时的生存率分别为93.3%、74.2%和52.0%，而ICC组分别为87.9%、71.1%和50.9%[1]。
后续ADC治疗的失衡与修正分析
研究观察到后续治疗存在显著失衡。Dato-DXd组有12.3%的患者在出组后接受了后续ADC（T-DXd或SG）治疗，而ICC组这一比例高达24.0%。由于后续ADC对OS有显著贡献，研究采用IPCW方法进行的敏感性分析显示，调整后续ADC治疗后的中位OS在TROP2 ADC组为19.1个月，ICC组为17.5个月，调整后的HR为0.86（95%CI 0.70-1.06）[1，4]。
亚组分析结果
在大多数预设亚组中，OS结果与总体人群一致。值得注意的是，在基线伴有临床不活跃脑转移的患者（n=58）中，TROP2 ADC显示出明显的生存趋势，HR为0.55（95%CI 0.31-1.00），而无脑转移患者的HR为1.05。此外，按HER2表达状态分层，在IHC 0亚组中，TROP2 ADC组的中位OS为17.8个月，优于ICC组的14.3个月（HR 0.89）；而在HER2 IHC 1+/2+/FISH阴性亚组中，两组中位OS相当（19.0对18.7个月，HR 1.06）。
其他次要疗效终点
尽管OS未达显著性，但所有其他疗效指标均持续支持TROP2 ADC。研究者评估的ORR在TROP2 ADC组为36.7%，显著高于ICC组的22.1%（优势比2.06）。TROP2 ADC组的中位PFS2为11.7个月，优于ICC组的10.4个月（HR 0.76）[2]。至首次后续治疗时间（TFST）在TROP2 ADC组也显著延长（中位8.0个月对5.2个月，HR 0.58）[1]。
安全性
TROP2 ADC的中位治疗持续时间为6.8个月，显著长于ICC组的4.1个月。TROP2 ADC的整体安全性特征与初步分析一致，未发现新的安全信号。
不良事件概况
TROP2 ADC组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为22.2%，远低于ICC组的45.6%。严重TRAEs在TROP2 ADC组也较低（6.1%对9.1%）。Dato-DXd组无因TRAE导致的死亡，而ICC组有1例死亡（发热性中性粒细胞减少）[1]。
特别关注的不良事件（AESI）
1.口腔粘膜炎/口炎：TROP2 ADC组发生率为57.2%，其中大多为1级或2级，通过毒性管理指南可控，86.4%的事件在截止日期前已康复。
2.眼表事件：发生率为43.9%，主要是1级干眼或角膜炎，3级事件仅占1.9%。
3.间质性肺病（ILD）：经独立评审确定的TROP2 ADC相关ILD发生率为3.9%（14例），其中大多数为1-2级，仅报告极少数新增病例[1，2，5]。
化疗组的典型毒性
ICC组主要表现为血液学毒性，包括中性粒细胞减少（43.3%，其中3级占31.1%）和贫血。ICC组有22.6%的患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），而TROP2 ADC组仅为2.7%。此外，ICC组的周围神经病变发生率（14.2%）也高于TROP2 ADC组（4.4%）。
文章小结
TROPION-Breast01研究最终分析确认，该研究达到了BICR评估的PFS这一主要终点。虽然在另一个主要终点总生存期（OS）上，相比传统化疗未达到统计学显著改善（HR 1.01），但这一结果需要结合当前的临床实践背景进行解读。在研究进行期间，多种ADC药物如T-DXd和SG相继获批并成为后续治疗的首选，ICC组患者在进展后接受后续ADC治疗的比例是TROP2 ADC组的两倍[3，4]。这种后续有效治疗的失衡极大削弱了初始治疗方案在OS上的差异体现。经IPCW修正分析显示的获益趋势（HR 0.86），以及在PFS2、TFST等指标上的全面领先，均从侧面佐证了其长期的临床价值。
在安全性方面，TROP2 ADC组展现了优于传统化疗的耐受性，尤其是≥3级毒性风险降低了约50%。尽管存在口腔粘膜炎和低级别ILD等ADC特有的副作用，但通过规范化管理大多可控。更便捷的给药周期（每3周一次）也提升了治疗的便利性。总体而言，TROPION-Breast01提供的完整证据链支持TROP2 ADC作为既往接受过治疗的转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的一种有效且耐受性良好的新选择。未来，关于ADC药物在乳腺癌治疗中更佳的序贯方案，仍需更多前瞻性临床数据的进一步指引。
▌参考文献：
[1].Pistilli B，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative breast cancer:final overall survival analysis of the phase III TROPION-Breast01 study.Ann Oncol.2025.
[2].Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer:Primary results from TROPION-Breast01.J Clin Oncol.2025;43(3):285-296.
[3].Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPICS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.
[4].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[5].Okajima D，Yasuda S，Maejima T，et al.Datopotamab deruxtecan，a novel TROP2-directed antibody-drug conjugate，demonstrates potent antitumor activity by efficient drug delivery to tumor cells.Mol Cancer Ther.2021;20(12):2329-2340.
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