乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，HR+/HER2（超）低表达亚型在临床中存在一定占比，既往因缺乏针对该亚型的精准靶向治疗策略，患者预后改善有限。随着DESTINY-Breast06研究取得突破性进展，以及德曲妥珠单抗（T-DXd）适应症在国内获批，重塑了该亚型的治疗格局。在此背景下，深入探讨T-DXd在全程治疗中的定位至关重要：如何从循证医学角度评估其治疗价值？早期干预能否进一步改善生存获益，安全性又该如何有效管理？肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院史业辉教授、海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授及河南省肿瘤医院刘真真教授，结合最新临床证据与实践经验，系统阐述该类患者的全程管理策略，并剖析T-DXd在其中的重要价值。
编者按：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，HR+/HER2（超）低表达亚型在临床中存在一定占比，既往因缺乏针对该亚型的精准靶向治疗策略，患者预后改善有限。随着DESTINY-Breast06研究取得突破性进展，以及德曲妥珠单抗（T-DXd）适应症在国内获批，重塑了该亚型的治疗格局。在此背景下，深入探讨T-DXd在全程治疗中的定位至关重要：如何从循证医学角度评估其治疗价值？早期干预能否进一步改善生存获益，安全性又该如何有效管理？肿瘤瞭望特邀天津医科大学肿瘤医院史业辉教授、海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授及河南省肿瘤医院刘真真教授，结合最新临床证据与实践经验，系统阐述该类患者的全程管理策略，并剖析T-DXd在其中的重要价值。
01
《肿瘤瞭望》：T-DXd凭借DESTINY-Breast06研究的坚实证据，为HR+/HER2-（超）低表达晚期乳腺癌患者带来了全新治疗选择。在这类患者的全程治疗布局中，T-DXd为何能占据核心地位？其独特价值对临床治疗格局产生了哪些深远影响？
史业辉教授：我将从治疗困境破解、获益人群拓展、全程理念契合三个维度，系统阐述T-DXd成为全程管理核心的核心逻辑与深远意义。
首先，T-DXd打破了CDK4/6i后时代治疗困局，重塑了治疗路径。众所周知，HR+/HER2-晚期乳腺癌是临床最常见的亚型之一，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为一线标准治疗方案，显著改善了患者的生存预后，但经治后疾病进展的患者仍面临巨大的治疗挑战。传统的化疗方案生存获益受限，且不良反应发生率较高，患者耐受性差，治疗依从性不足；整体而言，存在巨大的未被满足的临床需求[1]。T-DXd的出现改变了这一困境，作为首个针对HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌的靶向治疗药物，其在DESTINY-Breast06研究中，mPFS长达13.2个月，疾病进展或死亡风险降低38%，ORR达到56.5%，近乎化疗组32.2%的两倍[2]。这一突破性结果，彻底重构了HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌的治疗路径，确立了T-DXd在全程管理中的核心地位，使靶向治疗不再局限于HER2阳性患者，实现了抗HER2治疗领域的历史性跨越。
△DESTINY-Breast06研究ITT人群（HER2低表达和HER2超低表达）PFS分析
其次，T-DXd实现了“HER2全谱”人群的普适性获益，拓展了治疗边界。既往传统HER2二分法，即阳性/阴性的诊断标准，将大量HER2低表达和超低表达患者排除在抗HER2治疗之外，长期以来缺乏精准靶向治疗方案。T-DXd凭借独特的抗体偶联药物作用机制，突破了传统分型的局限，首次将HER2超低表达纳入治疗范畴，联合HER2低表达人群，实现了从“HER2阳性”专属到“HER2全谱”覆盖的革命性突破。更重要的是，T-DXd的疗效不受肿瘤负荷、内分泌耐药类型、基因突变状态等因素影响，展现出强大的普适性[2]。这种无需复杂筛选即可启动治疗的特性，极大地简化了临床决策流程，降低了治疗门槛，使更多患者能够快速获得精准靶向治疗，真正实现了“全人群获益”的精准医疗理念。
最后，肿瘤全程管理的核心目标是在保障治疗疗效的同时，最大限度地维护患者的生活质量，实现长期生存获益。T-DXd独特的抗体偶联药物作用机制使其在精准杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织的损伤更小，展现出优异的安全性特征。其载药具有高细胞膜通透性和强效抗肿瘤活性，且在血液中稳定性高、脱靶毒性低，单个抗体可连接约8个载药，能高效杀伤肿瘤细胞并发挥旁观者效应，进一步提升疗效。安全性数据显示，T-DXd经暴露时间调整后的≥3级治疗相关不良事件发生率低于化疗[2]。更重要的是，T-DXd能有效延缓患者功能状态或疼痛至恶化时间，在保障强效疗效的同时，维护了患者的生活质量，这与“全方位、全周期维护人民健康”的核心理念高度契合。
02
《肿瘤瞭望》：基于T-DXd在全程管理中的重要价值，临床在为患者制定治疗方案时，难免会关注“何时使用才能让患者获益最大化”这一关键问题。为何当前临床更强调T-DXd应尽量前线使用？这一策略是否有充分的循证依据支撑？
李恒宇教授：我将结合全程管理的治疗逻辑，从获益强度、治疗局限规避及诊疗效率提升等层面解析T-DXd前线应用的价值与依据。
首先，循证证据提示T-DXd前线应用获益更显著，生存优势明显。我们知道，治疗时机的选择直接影响患者的生存获益，这一观点在肿瘤治疗领域已形成共识；DESTINY-Breast06研究亚组分析为T-DXd前线应用提供了坚实的循证依据，清晰显示既往内分泌治疗线数越少，患者从T-DXd治疗中获得的获益越显著。具体来看，1线内分泌经治患者接受T-DXd治疗的mPFS高达15.2个月，较化疗组的8.0个月延长7.2个月，疾病进展风险降低55%；2线经治患者的mPFS为13.1个月，仍较化疗组的8.3个月显著延长4.8个月，风险降低31%；即使是≥3线经治患者，mPFS仍达12.3个月，较化疗组的8.1个月延长4.2个月，风险降低47%。这一梯度获益趋势充分证明，T-DXd的疗效与治疗线数呈相关性，前线应用能最大程度发挥其药物疗效优势，为患者争取更长的PFS，甚至可能带来OS的改善[2]。
其次，前线应用能够规避后线治疗多重局限，保障患者的全程获益。通常而言，患者经多线治疗后，体能状态往往会有不同程度地下降，肿瘤异质性增加，化疗耐药风险升高，治疗选择受限且疗效递减。传统化疗药物的毒性累积可能导致患者骨髓功能抑制、胃肠道反应等不良反应加重，不仅影响治疗耐受性，还可能损害患者的机体储备，为后续治疗带来困难[1]。而T-DXd前线应用可在患者机体状态更佳、肿瘤负荷相对较低、肿瘤异质性较小的情况下启动精准治疗，既能通过高效疾病控制延缓病情进展，又能避免化疗相关毒性累积对患者身体造成的损害，为全程生存获益奠定坚实基础。这也是对“全程管理”理念的具体落地——早期精准干预，不仅能最大化当前治疗的疗效，还能为后续治疗保留更多选择，实现“前线高效控制+后线持续获益”的全程治疗目标。
最后，也应注意全程管理中的路径简化，并提升治疗可及性与规范性。从这方面而言，T-DXd前线治疗无需依赖基因检测结果，无论患者是否存在常见驱动基因突变，如PI3K/AKT通路、ESR1、BRCA1/2突变状态等，均可快速启动治疗，避免因等待检测结果或检测阴性导致的治疗延迟。这种“无需分层、直接获益”的特性，不仅简化了临床决策流程，降低了治疗门槛，还能显著提升诊疗规范化水平与治疗及时性，尤其适合基层医疗机构开展规范化治疗，让更多患者尽早享受精准治疗的红利。
03
《肿瘤瞭望》：既然T-DXd前线应用能为患者带来更显著的获益，那么临床和患者也会关心另一个实际问题：前线使用T-DXd后，是否会影响后续治疗的选择与疗效？临床应如何科学制定全程治疗方案，确保患者在整个治疗周期中持续获益？
刘真真教授：前两位教授进行了精彩分享，我从药物特性、临床数据、策略执行层面，系统解析T-DXd对后续治疗的影响。
首先，T-DXd的药物机制特性，保障了后续治疗空间。正如史教授提到的，T-DXd作为一种新型抗体偶联药物，具有独特的作用机制，其由抗HER2单克隆抗体、稳定的可裂解连接子和强效拓扑异构酶I抑制剂组成。抗HER2单克隆抗体能精准识别并结合HER2（超）低表达肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞内，连接子在肿瘤细胞内特异性裂解，释放载药发挥杀伤作用。载药具有高细胞膜通透性，能穿透肿瘤细胞膜杀伤邻近的肿瘤细胞，即“旁观者效应”，这一特性使其对HER2表达异质性的肿瘤也能发挥疗效。由此，与传统化疗相比，T-DXd对正常组织的损伤更可控，不会显著破坏患者的骨髓功能、肝肾功能等机体储备，能为后续治疗保留良好的身体条件，避免了因前线治疗导致的“无药可用”困境[2-4]。
其次，临床数据证实，T-DXd后线治疗仍具获益潜力，全程生存可期。DESTINY-Breast06研究亚组分析的数据清晰地揭示，T-DXd的早期应用是实现其最大治疗获益的关键。具体表现为，患者内分泌治疗线数越少，T-DXd相比化疗带来的PFS延长幅度越大，疾病进展风险降低得也越显著。与此同时，该研究另一项关键发现，即使后线治疗中，T-DXd组的PFS同样显著优于化疗组，这意味着T-DXd成功地为患者构建了一个“前线治疗高效获益”与“保留未来显著获益选择”并行的治疗路径，从而在整体上保障了全程有药可用、治疗可持续的长期管理目标。
最后，全程管理的临床落地，有望为患者带来持续获益。基于T-DXd的核心定位与前线应用优势，临床需构建“精准筛选-动态监测-后线衔接-全程保障”的闭环式全程治疗方案，最大化患者全周期获益。在治疗前筛选阶段，需结合《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》标准[5]，通过规范的免疫组织化学检测与原位杂交验证，精准判定HER2低表达与超低表达状态，避免遗漏获益人群，为精准治疗决策提供依据，优先推荐T-DXd治疗，让患者在整个治疗周期中持续获益，真正实现“全程管理”的核心目标。同时，通过患者教育提升治疗依从性，指导患者规范随访、及时报告病情变化，形成“医生主导-患者参与-多学科支持”的全程管理模式，让患者在每个治疗阶段都能获得精准、高效的治疗支持，真正实现全周期生存获益与生活质量提升的双重目标。
04
《肿瘤瞭望》：T-DXd在全程应用过程中，疗效与安全性的平衡是临床关注的重点。只有做好安全管控，才能保障治疗的连续性，让全程管理理念真正落地。那么在T-DXd的全程使用中，临床需重点关注哪些不良反应？针对这些不良反应，应采取哪些精准管控策略？
史业辉教授：安全管控的核心是保障治疗连续性与患者生活质量，这与全程管理理念高度契合。T-DXd的不良反应以间质性肺病和胃肠道反应为关注点，二者可能影响治疗依从性，因而需建立系统化管控体系。间质性肺病虽发生率仅11.3%，并且87.8%为1-2级，≥3级仅1.4%[2]，但仍需全流程防控：治疗前排查肺部基础病史，高风险人群联合呼吸科评估获益风险；治疗中定期行肺部计算机断层扫描监测，与患者提前沟通可能出现的症状，强调咳嗽、气促等症状的即时报告；出现疑似症状分级启动对症治疗或多学科会诊，确保风险可控。胃肠道反应虽常见，但≥3级发生率极低，均＜2%，通过分层预防，例如一般人群二联止吐、高危人群三联止吐、剂量个体化调整及饮食与心理疏导，可有效保障患者耐受性，避免治疗中断。整体来看，T-DXd关键不良反应发生率低、程度轻，且有成熟管控方案，安全性优势显著。
李恒宇教授：前面史教授分享了核心不良反应及管理措施，ADC药物治疗也可能会引起血液学毒性及肝损伤等不良反应，因此中性粒细胞减少症、转氨酶升高也是全程管理的重要关注点，其可控性进一步印证了T-DXd的安全优势。中性粒细胞减少症≥3级发生率20.7%，虽略高于化疗组，但经暴露时间调整后发生率更低，且多为可逆性。临床需建立“监测-预防-干预”个体化策略：治疗前评估骨髓储备情况，治疗期间定期监测血常规，根据分级支持或方案调整，同时加强患者感染防护教育。转氨酶升高≥3级发生率仅2.3%，通过治疗前肝功能评估、治疗中定期监测及保肝治疗，可有效控制风险，避免肝脏损伤。这些不良反应均无特殊新增安全信号，且干预措施成熟，不会影响治疗连续性。综合来看，T-DXd的不良反应谱清晰、程度温和、可控性强，在保障强效疗效的同时，能最大程度维护患者机体功能，为全程治疗提供安全支撑。
刘真真教授：从全程管理视角，T-DXd的安全管控需立足“整体协同”，通过多学科协作、患者赋能与个体化方案，实现疗效与安全的平衡，凸显其良好的风险-获益比。首先，强化多学科协作闭环，整合肿瘤内科、呼吸科、消化科等资源，从风险评估、监测预警到干预处置形成全流程支持，避免单一学科的局限。其次，重视患者教育与自我管理，治疗前讲解不良反应知识、发放管理手册，治疗中通过定期随访答疑解惑，指导轻微症状处理，建立便捷沟通渠道，提升患者就医依从性。最后，推行个体化安全管理，根据患者年龄、体能状态、基础疾病等差异调整监测频率与干预方案，如老年患者加强监测、合并基础病患者联合相关科室评估。这种系统化管理模式，既精准管控了关键不良反应，又充分发挥了T-DXd安全性优势，确保患者在全程治疗中既获得生存获益，又维持良好生活质量，真正实现“安全护航疗效”的全程管理目标。
参考文献
[1].Hall P，Cheeseman S，Cottu P，et al.Abstract PO3-16-11:Attrition rates from first-to third-line therapy in HER2+metastatic breast cancer in Europe[J].Cancer Research，2024，84(9_Supplement):PO3-16-11.
[2].Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.
[3].Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[4].Nakada T，Sugihara K，Jikoh T，Abe Y，Agatsuma T.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate，[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a)，for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.
[5].《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》编写组乳腺癌HER2检测指南（2024版）《中华病理学杂志》2024，53（12）10.3760/cma.j.cn112151-20241009-00664.
史业辉教授
主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
李恒宇教授
海军军医大学第一附属医院上海长海医院甲乳科主任
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主委、秘书长
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专委会副主委、候任主委
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、秘书长
中华医学会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
上海市医师协会乳腺学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委
刘真真教授
河南省肿瘤医院乳腺科主任
主任医师
博士，博士生导师，河南省乳腺癌诊疗中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师协会外科分会乳腺癌专家工作组副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
河南省医师协会乳腺医师分会首任会长
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员
河南省临床肿瘤学会乳腺癌专业委会主任委员
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