肿瘤药物剂量选择是确保患者获得最大治疗获益同时最小化毒性的关键步骤。美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发起的Project Optimus倡议，强调需要通过稳健的剂量优化研究来评估不同剂量水平下的安全性、有效性和暴露-反应关系。近期，《临床与转化科学》（Clinical and Translational Science）杂志发表了一项研究[1]，采用肿瘤生长抑制-无进展生存期联合建模框架，验证了Dato-DXd 6 mg/kg每3周一次在HR+/HER2-乳腺癌患者中的最佳剂量选择。
编者按：肿瘤药物剂量选择是确保患者获得最大治疗获益同时最小化毒性的关键步骤。美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤卓越中心发起的Project Optimus倡议，强调需要通过稳健的剂量优化研究来评估不同剂量水平下的安全性、有效性和暴露-反应关系。近期，《临床与转化科学》（Clinical and Translational Science）杂志发表了一项研究[1]，采用肿瘤生长抑制-无进展生存期联合建模框架，验证了Dato-DXd 6 mg/kg每3周一次在HR+/HER2-乳腺癌患者中的最佳剂量选择。
研究背景
Dato-DXd是一种靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC），由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体、可裂解肽连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂依喜替康衍生物DXd组成。Dato-DXd在包括HR+/HER2-乳腺癌等多种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤效应和可控的安全性特征。
TROPION-Breast01试验是一项关键的III期研究，评估Dato-DXd6 mg/kg在既往接受过标准治疗（包括内分泌治疗和化疗）的HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性[2]。该研究表明，与化疗相比，Dato-DXd显著改善无进展生存期，且在6 mg/kg每3周一次剂量下具有可控的安全性特征，随后在多个国家获批。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，除6 mg/kg外的其他剂量水平未进行临床评估。
本研究通过模型引导药物开发策略进一步验证6 mg/kg每3周一次作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的最佳剂量选择。开发肿瘤生长抑制模型和肿瘤生长抑制-无进展生存期联合建模框架，以评估Dato-DXd暴露、肿瘤动力学和无进展生存期之间的关系，并利用6 mg/kg治疗患者的数据模拟虚拟试验，预测未测试剂量水平（如4 mg/kg）的疗效结局。
研究方法
1.患者人群与研究设计
采用TROPION-Breast01研究中HR+/HER2-乳腺癌患者的肿瘤评估和无进展生存期个体水平数据进行肿瘤生长抑制和肿瘤生长抑制-无进展生存期模型开发。纳入群体药代动力学分析且至少有一次基线后肿瘤大小测量的患者。
2.肿瘤生长抑制模型开发
肿瘤生长抑制模型采用指数肿瘤生长、线性肿瘤抑制率及治疗时间相关的耐药出现的函数形式。以Dato-DXd每3周平均浓度驱动肿瘤抑制效应，评估基线白蛋白、基线肿瘤大小、地区、ECOG评分、吸烟状态、种族、既往治疗线数、年龄、既往CDK4/6抑制剂使用、中枢神经系统转移史、肝转移及TROP2状态等协变量。
3.肿瘤生长抑制-无进展生存期联合模型评估
首先通过Kaplan-Meier和Cox回归分析探索无进展生存期数据，显著变量进一步纳入参数无进展生存期分析。肿瘤生长抑制-无进展生存期模型采用序贯开发策略：先建立肿瘤生长抑制模型获得个体后验肿瘤动力学指标，再将这些指标作为输入进行无进展生存期时间-事件分析。通过AIC和拟合优度图选择最佳描述观察无进展生存期的概率密度函数。
4.试验模拟
基于390例患者的群体均值及协方差矩阵，从多变量正态分布生成1，000，000个虚拟患者参数集。排除参数极端值后，随机重采样500次，创建500个模拟临床试验，每个试验包含400例虚拟患者，共20，000例虚拟患者。每例患者分配接受Dato-DXd4、6或8 mg/kg每3周一次治疗，最多25个周期。模拟各剂量水平的药代动力学、肿瘤大小和无进展生存期并进行评估。
研究结果
1.群体药代动力学分析
共纳入437例乳腺癌患者，其中超过99%接受6 mg/kg治疗。
Dato-DXd药代动力学采用二房室分布模型，中央室具有平行线性和非线性Michaelis-Menten清除。非线性清除反映了低剂量水平下由靶点结合和内化驱动的浓度依赖性消除。DXd药代动力学采用一房室模型描述。协变量分析显示，基线体重、白蛋白、天冬氨酸转氨酶和肿瘤大小对Dato-DXd暴露有轻度影响，但差异无临床意义。
2.肿瘤生长抑制与无进展生存期联合建模
肿瘤生长抑制分析数据集共纳入390例HR+/HER2-乳腺癌患者，共2230次肿瘤大小观测值，中位随访时间265天。所有390例患者均接受Dato-DXd6 mg/kg治疗。
△肿瘤生长抑制与无进展生存期联合建模。（A）肿瘤生长抑制-无进展生存期联合模型开发示意图；（B）最终肿瘤生长抑制模型的预测校正可视化预测检验；（C）按肿瘤生长时间分层的最终无进展生存期模型可视化预测检验。
最终肿瘤生长抑制模型包括指数肿瘤生长、与周期特异性Dato-DXd平均浓度相关的线性肿瘤抑制率，以及作为治疗时间函数的耐药出现。模型成功复现观察到的肿瘤大小数据。390例患者的中位预测第6周肿瘤大小比显示肿瘤缩小13.5%，与观察值（首次肿瘤扫描时缩小10%）相近。肿瘤生长时间的中位值在观察与预测间相当（90 vs.116天）。
肿瘤生长时间、第6周肿瘤大小比、初始肿瘤大小、肿瘤生长率和耐药出现率等多个肿瘤反应指标与无进展生存期显著相关。肿瘤生长时间和第6周肿瘤大小比与Dato-DXd药代动力学暴露相关。药代动力学暴露较低的患者表现出较短的肿瘤生长时间和较高的第6周肿瘤大小比。最终肿瘤生长抑制-无进展生存期生存模型采用Weibull分布最佳描述，肿瘤生长时间作为尺度参数的显著协变量，无其他统计学显著协变量。
3.无进展生存期模拟
模拟生成500个虚拟试验，每个试验包含400例虚拟患者，比较未临床评估的剂量水平（如4 mg/kg）与6 mg/kg的疗效结局。
△虚拟试验中药代动力学、肿瘤大小和无进展生存期的模拟。（A）虚拟试验模拟示意图；（B）4、6、8 mg/kg剂量下模拟的Dato-DXd药代动力学；（C）4、6、8 mg/kg剂量下模拟的肿瘤大小；（D）500个虚拟试验中4、6、8 mg/kg剂量的无进展生存期Kaplan-Meier曲线。
模拟的6 mg/kg Dato-DXd浓度-时间曲线与观察药代动力学数据高度吻合。4、6、8 mg/kg剂量下的第1周期AUC模拟值与实际患者观察值吻合良好。6 mg/kg虚拟患者的药代动力学暴露高于4 mg/kg患者。
肿瘤大小模拟结果显示，更高剂量水平实现更大肿瘤缩小。首次治疗后180天，4 mg/kg剂量下几何平均肿瘤缩小为30%，6 mg/kg为49%，8 mg/kg为63%。模拟的6 mg/kg中位无进展生存期为195.5天，与观察值210天一致。模拟结果显示，与4 mg/kg相比，6 mg/kg的中位无进展生存期延长34.5天（195.5天vs.161天）。从6 mg/kg增至8 mg/kg的中位无进展生存期增加幅度小于4 mg/kg增至6 mg/kg（+21天vs.+34.5天）。更高剂量在不同肿瘤扫描间隔期间均提高生存率。
讨论与结论
表征药代动力学暴露与疗效结局之间关系的半机制模型已成为优化肿瘤药物开发中剂量策略的有力工具。本研究采用肿瘤生长抑制-无进展生存期联合模型，利用HR+/HER2-乳腺癌患者单一临床评估剂量水平（6 mg/kg每3周一次）的数据进行开发，并在未测试剂量水平（如4 mg/kg）模拟虚拟试验，进一步验证6 mg/kg每3周一次作为该人群最佳剂量的选择。
本模型中，肿瘤杀伤效应由Dato-DXd药代动力学暴露驱动，这与ADC的作用机制一致。由于个体间变异，4 mg/kg与6 mg/kg剂量水平的药代动力学暴露存在重叠。约89%接受4 mg/kg的虚拟患者的第1周期AUC与接受6 mg/kg者重叠。尽管肿瘤生长抑制模型仅基于6 mg/kg单一临床评估剂量水平的数据开发，但纳入4 mg/kg的药代动力学暴露使得在该较低剂量下的肿瘤大小变化预测成为可能。本模型模拟表明，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，Dato-DXd 6 mg/kg较4 mg/kg实现更大肿瘤缩小。
肿瘤生长时间已被评估为疗效结局的生物标志物。本研究中，肿瘤生长时间定义为基于肿瘤生长抑制模型预测的个体理论最低点时间。每例患者在特定剂量水平下具有时间独立、唯一的肿瘤生长时间估计值。肿瘤生长时间较短的患者表现为显著更大的初始肿瘤大小、更快的肿瘤生长、更快的耐药出现以及更低的肿瘤抑制率。值得注意的是，药代动力学暴露较低的患者与暴露较高者相比，肿瘤生长时间显著缩短，表明Dato-DXd药代动力学暴露是肿瘤生长时间的关键决定因素。
试验模拟设计谨慎以确保良好预测能力。虚拟患者基于现有肿瘤生长抑制-无进展生存期分析人群的多变量正态分布生成，确保个体参数生理学合理性。本分析中，虚拟患者在Dato-DXd剂量水平间未进行重采样，以减少患者变异性的潜在影响，更好地代表假设临床场景。
模拟的肿瘤动力学和无进展生存期曲线表明，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，Dato-DXd6 mg/kg较4 mg/kg提供更强的肿瘤抑制和更长的无进展生存期。生物制剂许可申请时盲态独立中心审查的主要无进展生存期为Dato-DXd 6 mg/kg组6.9个月对比研究者选择化疗组4.9个月。因此，4 mg/kg的模拟无进展生存期更接近化疗组而非Dato-DXd6 mg/kg组，进一步支持Dato-DXd6 mg/kg每3周一次方案对该人群的疗效获益。
本研究优势在于：采用肿瘤生长抑制-无进展生存期联合建模框架，整合药代动力学、肿瘤动力学和生存数据，为剂量选择提供定量依据；通过虚拟试验模拟，在未临床评估的剂量水平进行疗效预测，填补关键数据空白；模型验证显示良好预测能力，模拟结果与观察数据高度吻合；研究结果支持Dato-DXd6 mg/kg每3周一次作为HR+/HER2-乳腺癌患者的最佳剂量选择。
研究局限性包括：肿瘤生长抑制模型仅基于6 mg/kg单一剂量水平数据开发，对更低剂量水平的预测需依赖药代动力学暴露-效应关系外推；虚拟试验模拟基于现有患者人群参数分布，可能无法完全代表真实世界人群异质性；肿瘤生长时间作为预测性生物标志物的临床实用性需在前瞻性研究中进一步验证；模型未纳入潜在耐药机制或肿瘤微环境因素对疗效的影响；不同肿瘤类型间的模型外推性尚需更多数据支持。
2025年1月17日，Dato-DXd获美国FDA批准用于既往接受过内分泌治疗和化疗的不可切除或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者，且无剂量优化的上市后承诺或要求。本研究利用肿瘤生长抑制-无进展生存期模型模拟目标适应症中未测试剂量水平的临床结局，填补关键数据空白，支持剂量优化工作。我们证明肿瘤生长抑制-无进展生存期模型为剂量、药代动力学暴露、肿瘤动力学和无进展生存期之间的关系提供了宝贵见解。本研究结果支持当前Dato-DXd在HR+/HER2-乳腺癌患者中的剂量选择，但该建模框架在不同患者人群及其他肿瘤类型中的进一步探索和验证仍需开展。本研究强调了将先进建模技术整合入剂量优化范式的重要性。
综上，本研究通过肿瘤生长抑制-无进展生存期联合建模框架，验证了Dato-DXd6 mg/kg每3周一次作为HR+/HER2-乳腺癌患者的最佳剂量选择。模拟结果表明，与4 mg/kg相比，6 mg/kg实现了更优的肿瘤控制和延长的无进展生存期。本研究为Project Optimus框架下的剂量优化提供了成功范例，凸显了模型引导药物开发策略在肿瘤药物剂量选择中的关键作用。
▌参考文献：
[1].Zoey Tang，KyoungSoo Lim，Yu Jiang et al.Optimal Dosage Justification for Datopotamab Deruxtecan in HR-Positive/HER2-Negative Breast Cancer Through Model-Informed Drug Development ApproachesClinical and Translational Science，2026;19:e70493 https://doi.org/10.1111/cts.70493
[2].Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.2025 Jan 20;43(3):285-296.
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