激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌的10.3%[1]。我国一项对32056例HER2阳性早期乳腺癌的统计显示，HR阳性在其中占比高达50.8%，是临床治疗中相对棘手的一种亚型[2]。既往HR+/HER2+晚期乳腺癌的一线治疗策略多为曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+化疗诱导治疗后，序贯抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗（ET）维持[3，4]。然而，由于HR与HER2信号通路之间存在相互作用，单纯靶向其中任一通路均可能导致耐药，对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）及HER2的双重抑制可能是解决这一问题的有效策略。
引言：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌的10.3%[1]。我国一项对32056例HER2阳性早期乳腺癌的统计显示，HR阳性在其中占比高达50.8%，是临床治疗中相对棘手的一种亚型[2]。既往HR+/HER2+晚期乳腺癌的一线治疗策略多为曲妥珠单抗（H）+帕妥珠单抗（P）+化疗诱导治疗后，序贯抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗（ET）维持[3，4]。然而，由于HR与HER2信号通路之间存在相互作用，单纯靶向其中任一通路均可能导致耐药，对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）及HER2的双重抑制可能是解决这一问题的有效策略。
- 2017年6月，覆盖8个国家123个研究中心的III期PATINA研究正式启动。该研究主要纳入HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗患者，旨在评估在4~8个周期抗HER2靶向治疗联合化疗后，以CDK4/6抑制剂哌柏西利联合抗HER2靶向治疗及ET治疗作为维持治疗方案的疗效。2024年10月，该研究基本完成，随后多项研究结果陆续公布。
- 2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）披露了该研究无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及安全性的初步分析结果，初步证实了该策略的有效性[5]。
- 2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了该研究健康相关生活质量（HRQOL）结果，提示在抗HER2靶向治疗联合ET治疗的维持方案中加用CDK4/6抑制剂未对患者生活质量造成显著影响[6]。
2026年《新英格兰医学杂志》（《NEJM》）正式刊发了该研究的疗效及安全性结果，为国内外临床治疗格局的更新提供了关键循证依据[7]。
面对PATINA研究所带来的治疗格局变革，临床实践中应如何理解、如何应对？本期BC TALK特邀南昌市人民医院陈文艳教授予以深入解读，与读者分享。
从基础到临床
PATINA研究启动一线维持治疗联合CDK4/6抑制剂的探索
HR+/HER2+乳腺癌是临床中具有独特生物学行为的乳腺癌亚型，HR与HER2信号通路之间存在串扰，单纯ET治疗或抗HER2治疗均难以持久奏效[8]。基础研究显示，CDK4/6和HER2的激活均会促进下游TSC2磷酸化，进而解除TSC2对mTORC1的抑制，推动细胞进入S期。CDK4/6抑制剂与抗HER2靶向治疗均可阻断TSC2-mTORC1的信号轴，加之CDK4/6抑制剂对RB的直接抑制作用，可进一步增强细胞阻滞效果，发挥协同抗肿瘤作用[9]。
CDK4/6抑制剂与抗HER2靶向治疗的协同机制
在该机制的指导下，NA-PHER2研究[10]、SOLTI-1303 PATRICIA研究[11]、TOUCH研究[12]等早期探索已初步验证了CDK4/6抑制剂联合抗HER2靶向治疗在HR+/HER2+乳腺癌中的可行性。然而，在HR+/HER2+晚期乳腺癌的一线治疗中，诱导治疗后的维持阶段既往多采用抗HER2靶向联合内分泌治疗的策略，尚缺乏联合CDK4/6抑制剂的高级别循证医学证据。
PATINA研究是首个在HR+/HER2+晚期乳腺癌一线维持治疗中，比较标准治疗方案联合与不联合CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效及安全性的III期研究。这项国际多中心、随机对照的III期研究共纳入518例患者，入组条件为接受4~8个周期化疗联合HER2靶向治疗后未出现疾病进展。患者按1:1随机分为两组：对照组接受H±P联合ET治疗的基础维持方案，试验组在对照组基础上加用CDK4/6抑制剂哌柏西利。ET治疗包括芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群，绝经前患者要求接受卵巢功能抑制。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性等。
PATINA研究设计
疗效提升
HR+/HER2+乳腺癌一线治疗新突破
近期，《NEJM》全文刊发了该研究的阳性结果。入组的518例患者中，接受H±P治疗、选择AI的患者比例均超过90%。治疗结束时，哌柏西利联合H±P+ET组与H±P+ET组分别有28.7%、21.8%的患者仍在接受治疗。
中位随访53.5个月时，哌柏西利联合H±P+ET组较H±P+ET组显著延长了mPFS（44.3个月vs 29.1个月），疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.59-0.96；双侧未分层P=0.02，分层P=0.03）。两组5年PFS率分别为43.2%和33.4%。亚组分析显示，哌柏西利联合H±P+ET组在各亚组中均呈现获益趋势，其中AI治疗组相比氟维司群组、无内脏转移组相比内脏转移组、绝经前组相比绝经后组、ER+/PR-组相比ER+/PR+组的获益趋势更为显著。
PATINA研究PFS结果及亚组分析
在肿瘤缓解方面，哌柏西利联合H±P+ET组相较对照组在客观缓解率（32.9%vs 24.8%）和完全缓解率（14.3%vs 11.3%）方面均呈现优势，提示联合治疗在肿瘤缓解方面更具优势。
PATINA研究肿瘤缓解情况
数据截止时，研究共报告123例死亡事件，其中哌柏西利联合H±P+ET组60例、H±P+ET组63例。OS目前尚不成熟，需达到247个死亡事件后再予分析。哌柏西利联合H±P+ET组5年OS率较H±P+ET组呈改善趋势（74.3%vs 69.8%），死亡风险降低14%（HR=0.86，95%CI，0.61-1.23）。上述结果表明，在HR+/HER2+晚期乳腺癌一线维持抗HER2治疗联合ET治疗的基础上，加用CDK4/6抑制剂可进一步提升整体治疗效果，为延长患者生存奠定了基础。
PATINA研究OS结果
规范管理安全性
保障患者生活质量
晚期乳腺癌的治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存[13]。PATINA研究在HR+/HER2+晚期乳腺癌一线维持治疗的基础上引入CDK4/6抑制剂哌柏西利，在安全性管理方面也带来了新的挑战。
安全性结果显示，哌柏西利联合H±P+ET组与H±P+ET组相比，任意级别不良事件发生率相当，均为94.4%；但≥3级不良事件的发生率显著升高，分别为79.7%vs.30.6%，其中以中性粒细胞减少(60.5%vs 2.0%)和白细胞减少(16.1%vs 0.8%)最为常见。中性粒细胞减少也是该研究中导致剂量降低的最常见不良事件。此外，哌柏西利联合H±P+ET组在乏力、腹泻、口腔炎等不良事件的发生率也高于对照组，临床实践中需要加强相关不良反应的管理。
PATINA研究不良反应事件
在生活质量方面，研究者采用FACT-B和EQ-5D-5L量表予以评估，各组HRQOL从基线到治疗结束均保持稳定，各时间点的整体生活质量和功能量表评分均无显著差异。尽管加用CDK4/6抑制剂增加了不良反应，但未对患者整体生活质量造成不良影响，提示哌柏西利联合H±P+ET方案一线维持治疗HR+/HER2+乳腺癌具有良好的临床获益-风险平衡。
PATINA研究生活质量
综上所述，PATINA研究表明对于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，在一线抗HER2靶向治疗联合ET维持治疗的基础上加用CDK4/6抑制剂，可显著延长患者PFS，且未影响生活质量。该方案整体获益明确，临床应用时注意管理中性粒细胞减少等不良反应，以保障治疗依从性，最大化临床获益。
大咖点评
陈文艳教授：HR+/HER2+乳腺癌临床特征表现为生物学活跃程度高、肿块大、Ki-67指数高，具有高度增殖与更强侵袭性，是临床治疗的一大难题。传统的单纯抗HER2治疗策略疗效相对有限，CLEOPATRA研究中HR+/HER2+患者约占50%，一线应用HP双靶联合化疗相较对照组降低了28%的疾病进展或死亡风险，而HR-/HER2+人群中这一数值为45%[14]。与之类似，PHILA研究中曲妥珠单抗联合TKI与化疗一线治疗HR+/HER2+人群的风险降低幅度也小于HR-/HER2+人群[15]。
究其机制，是因为HR信号通路与HER2信号通路之间存在串扰，单纯阻断任一通路均难以发挥持久的抗肿瘤效果。虽然抗HER2靶向治疗联合化疗诱导治疗后序贯抗HER2联合ET维持逐渐成为HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗选择，但SYSUCC-002研究显示，曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合ET的mOS分别为33.9个月和32.5个月，生存获益无显著差异[16]。
在此背景下，PATINA研究则为一线维持治疗带来了全新的选择，在传统抗HER2联合ET治疗的基础上加用CDK4/6抑制剂，可将中位PFS提升至44.3个月，较对照组延长1年以上，刷新了该人群的疗效记录。这一显著疗效验证了CDK4/6与HER2双重抑制的协同效应，为治疗策略的优化提供了新思路。在该研究的推动下，美国NCCN指南[17]及中国乳腺癌指南[18]均已将“H±P+ET±CDK4/6抑制剂”纳入HR+/HER2+一线治疗范畴。
值得关注的是，PATINA研究引入CDK4/6抑制剂后，中性粒细胞减少发生率显著升高，≥3级达60.5%（对照组为2.0%）。该研究72.3%的剂量降低事件由中性粒细胞减少所致，提示临床实践中需重视其规范化管理，或考虑采用骨髓抑制发生率更低的替代方案。从机制上看，乳腺癌细胞G1期进展主要由CDK4驱动，而CDK6则主要表达于骨髓细胞。传统CDK4/6抑制剂对CDK4和CDK6的同步抑制，是导致血液毒性的关键原因。我国自主研发的新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利，在保持高选择性抑制CDK4的基础上，降低了对CDK6的抑制，同时增加了对CDK2的抑制作用，从而在保留核心抗肿瘤机制的同时，有望降低骨髓抑制并延缓耐药发生[19]。
目前库莫西利已在内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中获批应用，其III期CULMINATE-1研究显示在内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，库莫西利的mPFS达到16.6个月（对照组为7.5个月），而≥3级中性粒细胞减少的发生率仅为24.74%，显著降低了靶向CDK治疗药物的血液毒性[20]。同时，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期CULMINATE-2研究也显示，库莫西利组研究者评估的中位PFS尚未达到（对照组为20.2个月），≥3级中性粒细胞减少的发生率进一步降至20.3%，与其机制优势相契合[21]。
在HR+/HER2+晚期乳腺癌中，PATINA研究的阳性结果验证了同步抑制HER2和CDK4/6的协同作用。展望未来，这一模式或可进一步拓展，探索以更低血液毒性、更强抗肿瘤活性的CDK2/4/6抑制剂替代传统CDK4/6抑制剂的可行性，为我国HR+/HER2+乳腺癌患者提供更高效、更低毒的治疗选择。总之，HR+/HER2+晚期乳腺癌的治疗策略始终朝着延长患者生存、改善生活质量的方向不断演进。PATINA研究为这一领域的临床实践提供了重要循证依据，也为后续更精准、更温和的治疗方案探索奠定了坚实基础。
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陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
京公网安备 11010502033352号