人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，但随着多种抗HER2靶向药物的问世，其治疗格局已发生根本性改变，患者生存期得到显著延长。目前，国际及各国的临床实践指南为HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）的治疗提供了明确的推荐路径。然而，临床试验中的患者通常经过严格筛选，其结果在真实临床实践中的普适性，尤其是在老年、伴有合并症等“弱势”患者群体中的应用情况，仍需来自真实世界的数据来补充和验证。
引言
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，但随着多种抗HER2靶向药物的问世，其治疗格局已发生根本性改变，患者生存期得到显著延长。目前，国际及各国的临床实践指南为HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）的治疗提供了明确的推荐路径。然而，临床试验中的患者通常经过严格筛选，其结果在真实临床实践中的普适性，尤其是在老年、伴有合并症等“弱势”患者群体中的应用情况，仍需来自真实世界的数据来补充和验证。
近期，发表于《国际癌症杂志》（International Journal of Cancer）的一项来自挪威的全国性、基于人群的真实世界研究，系统地描绘了HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗HER2治疗模式，并重点分析了不同患者群体的治疗接受情况。该研究利用挪威多个强制性报告的国家登记数据库，纳入了2012年至2021年间诊断的715例HER2阳性转移性乳腺癌患者，为我们理解真实世界中这些高效疗法的应用现状提供了重要参考。现本文梳理核心内容，以飨读者。
研究背景：从临床试验到真实世界，治疗应用存在不确定性
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，其中12%~24%的患者最终将发展为转移性疾病。在过去25年间，多种靶向抗HER2药物相继问世，包括单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、来那替尼、图卡替尼）以及抗体药物偶联物（ADC：恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗）等，显著改善了患者预后。目前，挪威及国际治疗指南推荐以曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗作为一线标准方案，德曲妥珠单抗作为二线治疗，恩美曲妥珠单抗或不同抗HER2药物联合化疗用于三线及后线治疗。
然而，奠定这些治疗方案的临床试验主要纳入的是年龄较轻、一般状况较好的特定人群，其结果能否外推至临床实践中年龄更大、合并症更多的患者群体，尚需真实世界数据加以验证。在挪威，肿瘤治疗在公立医院免费且普遍可及，基于国家登记数据库的真实世界研究有助于识别可能处于治疗不足风险的脆弱群体，从而为优化癌症诊疗质量提供依据。
研究方法：基于全国登记数据库的队列研究
本研究是一项基于人群的队列研究，数据来源于挪威癌症登记处、挪威患者登记处、挪威死因登记处和挪威处方药登记处。通过挪威居民唯一的个人识别号码，研究将上述多个国家登记数据库的信息进行了关联。
研究纳入了2012年至2021年间在挪威癌症登记处登记的HER2阳性乳腺癌女性患者，并从中筛选出转移性乳腺癌患者。转移性乳腺癌的定义包括：初诊时即为转移性（“新生”转移），或在初次诊断后4个月内发生转移；以及早期乳腺癌治疗后出现远处复发。最终研究队列共纳入715例HER2阳性转移性乳腺癌患者。
研究收集了患者的肿瘤特征、转移部位、合并症、治疗信息（包括化疗、抗HER2治疗、内分泌治疗）以及社会经济学数据（如教育水平、家庭收入）。治疗线数的定义采用了一种基于特定药物变化的算法：一系列使用相同药物的治疗定义为同一治疗线，当药物改变或增加时，则视为新一治疗线的开始。
研究采用描述性统计分析患者基线特征和治疗模式，并通过桑基图（Sankey diagram）直观展示患者在各线治疗中的流向。此外，研究使用相对生存率（Relative survival）来评估不同年龄组患者的生存情况，以排除其他原因导致的死亡影响，更纯粹地反映乳腺癌对生存的直接影响。
研究结果：患者特征、治疗模式与“未治疗”群体画像
患者基线特征
在纳入的715例患者中，中位年龄为60岁。激素受体（HR）阳性疾病占61.5%（440例）。约三分之一（33.8%，242例）的患者为“新生”转移性乳腺癌，其余则为早期乳腺癌复发。在合并症方面，心血管疾病（28.3%）最为常见，整体有18.9%的患者在转移诊断前4年内有住院史（患者登记指数>0），提示存在一定程度的合并症负担。研究期间，共有349例（48.8%）患者去世，从中位转移诊断到死亡的中位时间为14个月。
抗HER2治疗模式
在全部715例患者中，共有479例（67%）接受了抗HER2治疗。通过分析2012年至2022年的治疗数据，研究者观察到治疗实践随时间发生了明显变化：2014年之后，从以曲妥珠单抗单药为主的治疗模式，逐渐转向帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(±化疗）的模式，并且在研究后期，ADC的使用率有所增加。
一线治疗：共有479例患者启动了一线抗HER2治疗，中位治疗持续时间为7.2个月。其中，55%（261例）的患者使用了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(±化疗）”方案，41%（195例）的患者使用了曲妥珠单抗单药治疗。
二线及后线治疗：在一线治疗结束后，206例（43%）患者继续接受了二线抗HER2治疗，中位治疗持续时间为7个月。二线治疗中最常用的药物是恩美曲妥珠单抗，占41%（84例）。随着治疗线数后移，继续接受治疗的患者比例显著下降：三线治疗启动患者为119例（25%），四线治疗为55例（11%）。三线和四线治疗的中位持续时间分别为6.8个月和3.9个月。
研究显示，随着治疗线数的推进，患者流失的主要原因是疾病进展（“最后一次随访”）和死亡。例如，在一线治疗后，19%的患者死亡，36%的患者进入最后一次随访。
“未接受治疗”的群体特征
这是一个非常关键的发现。在715例患者中，有182例（28%）在整个转移性病程中从未接受过任何抗HER2治疗。更宽泛地看，105例（16%）患者未接受任何抗肿瘤治疗（包括化疗和内分泌治疗）。
与接受治疗的患者相比，这182例“未接受抗HER2治疗”的患者群体呈现出鲜明的特征（见表）：
年龄更大：中位年龄为74岁，而接受治疗组的中位年龄为55岁。
合并症更多：在所研究的合并症（心血管疾病、糖尿病、痴呆症、慢性阻塞性肺病等）中，未治疗组的患病率均显著高于治疗组。例如，心血管疾病患病率在未治疗组为50.5%，而治疗组仅为24.1%。
更多为复发患者：76%的未治疗患者是早期乳腺癌后复发的病例，高于治疗组（62.1%）。
预后极差：未治疗组从中位转移诊断到死亡的时间仅为3个月（四分位距：1.1-11.8个月），而治疗组为21个月（四分位距：8.3-38.3个月）。
死亡地点与原因：未治疗组患者更多地在非医院机构（如疗养院）去世（57.9%），且更多死于乳腺癌之外的原因（14.9%），这进一步提示该群体整体健康状况较差。
尤为引人注目的是，即使在年龄≤75岁且无合并症的患者中，仍有15%未接受抗HER2治疗，而其中40%属于家庭收入最低的五分之一人群。
表接受与未接受系统治疗患者的对比
不同年龄组的相对生存率
研究通过相对生存率分析，排除了年龄本身对预期寿命的影响，单纯评估乳腺癌对患者生存的净影响。结果显示，随着年龄增长，患者的预后显著变差。
在转移诊断后第一年，年龄≥75岁患者的相对生存率约为55%，而50-59岁年龄组则接近90%。到转移诊断后第五年，≥75岁患者的相对生存率仅为20%，而最年轻年龄组（<50岁）则为60%。这一结果凸显了年龄和相关因素（如合并症、治疗耐受性）对患者长期预后的巨大影响。
讨论：真实世界中的治疗差距与临床启示
本研究是首个基于挪威全国人群数据，系统描绘HER2阳性转移性乳腺癌抗HER2治疗模式的真实世界研究。其主要发现揭示了以下几个重要问题：
1.治疗模式遵循指南，但药物落地存在延迟
在接受治疗的患者群体中，其治疗选择基本遵循了当时挪威国内及国际指南的推荐。然而，研究也观察到从国际药物获批到纳入挪威临床实践的明显延迟。例如，帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的临床应用曲线在其获得国家批准后才开始显著上升。这提示，即使是在医疗资源可及性高的国家，新疗法的普及仍需时间。
2.一线后治疗“损耗”显著，优化空间巨大
与临床试验中高度依从的治疗路径不同，真实世界中，从一线到二线、三线治疗的患者比例急剧下降（从一线治疗的479例降至二线的206例，再降至三线的119例）。这一现象在其他欧洲国家的真实世界研究中同样存在，表明尽管有多种治疗选择，但相当一部分患者因疾病进展、死亡或身体状况恶化，未能接受后续治疗线。如何优化一线治疗策略，并提高患者接受有效后线治疗的机会，是当前亟待解决的临床问题。
3.治疗持续时间短于临床试验
本研究中一线“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”方案的中位治疗持续时间约为8个月（232天），明显短于CLEOPATRA临床试验中报告的中位治疗持续时间（18个周期，约54周）。这种差异凸显了临床试验环境与现实临床实践在患者状态、治疗决策和药物耐受性等方面的显著差异。值得注意的是，一线接受曲妥珠单抗单药治疗的患者，在二线转向更有效的治疗后，其二线治疗时间与一线相当，这可能反映了这部分患者在临床决策中的策略调整。
4.“未治疗”群体：不仅仅是年老体弱
研究最核心的发现是，有高达28%的患者从未接受过任何抗HER2靶向治疗。尽管该群体以高龄、多病共存为主要特征，但即使在理论上适合接受治疗的“年轻(≤75岁）、健康（无合并症）”患者中，仍有15%未被处方抗HER2治疗。这一发现强烈提示，在真实世界中，HER2阳性转移性乳腺癌患者存在明确且不容忽视的“治疗不足”现象。
导致这种治疗不足的原因是多方面的。对于高龄及有合并症的患者，临床医生在权衡治疗获益与潜在毒性（特别是心脏毒性、化疗相关副作用）时往往更为谨慎，可能更倾向于采取保守策略。然而，已有研究显示，对于65岁以上患者，使用曲妥珠单抗仍可带来生存获益且安全性相对可控。因此，临床决策应更多地基于个体化的综合老年评估（包括衰弱程度、日常功能等），而非单纯依赖日历年龄。
对于“年轻健康”却未接受治疗的患者，可能的原因包括疾病本身特点（如高转移负荷导致病情迅速恶化，来不及接受系统治疗）、患者偏好，或社会经济因素。研究中观察到，这类患者中低家庭收入比例较高，提示可能存在社会经济因素对治疗可及性的影响，尽管这种关联尚不能直接推断为因果关系。
研究结论
这项来自挪威的全国性真实世界研究描绘了HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗HER2治疗图景。研究发现，尽管临床治疗选择日益丰富，且接受治疗的患者基本遵循了国家指南，但仍有相当一部分患者（尤其是高龄、多病共存者）未得到任何抗HER2靶向治疗。即使在看似适合治疗的年轻、健康患者中，也存在着治疗不足的情况。这一现象提示，在真实临床实践中，患者的个人特征（如年龄、合并症、社会经济状况）对治疗决策产生了深刻影响，并可能导致了潜在的治疗差距。
该研究强调，HER2阳性转移性乳腺癌的临床管理需要更深入地理解和应对真实世界中的复杂性，在遵循指南的同时，应审慎评估每个患者的整体健康状况和风险获益比，以制定真正个体化的治疗策略，从而最大程度地实现所有患者的治疗获益。
参考文献：Vandraas KF，Hjorth S，Trewin-Nybråten CB，et al.Anti-Her2 therapy patterns in metastatic breast cancer-Real-world data suggest undertreatment.Int J Cancer.2026;158(3):633-641.doi:10.1002/ijc.70120
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