现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第30期，两位教授为读者带来“达可替尼治疗EGFR非经典突变的晚期NSCLC患者的疗效、安全性及标志物分析：一项多中心、II期、单臂临床研究”的解读。这项研究是韩宝惠教授、钟华教授团队与云南省肿瘤医院郭刚主任合作的最新研究成果，研究结果于今年欧洲肺癌大会公布。

 

研究封面

 

 

10%-15%的晚期非小细胞肺癌患者携带非经典表皮生长因子受体(EGFR)突变。达可替尼作为第二代EGFR-TKI，对经典EGFR突变(19del或21L858R突变)患者有效，但其在EGFR非经典突变患者中的疗效与安全性尚不明确。

 

 

本研究为单臂、多中心、前瞻性、II期临床试验。入组患者为经病理学确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，且携带非经典EGFR突变（外显子20插入突变除外）。符合条件的患者每日口服达可替尼45 mg，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡或撤回知情同意。试验的主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR)，次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及安全性。生物标志物分析为探索性研究。

 

 

2020年12月至2022年12月期间，共纳入30例患者进行分析。中位年龄为66岁，其中26例(86.7%)患者初诊时存在远处转移。最常见的非经典EGFR突变类型为复合突变(12例，占40%)，其次为21L861Q突变(10例，占33.3%)。整体患者的ORR为80.0%，DCR为100.0%。靶病灶较基线的最佳缓解深度中位数为-48.40%；中位PFS为14.3个月，12个月、18个月及24个月的PFS率分别为60.0%、43.3%和28.9%；中位OS为44.2个月，1年、2年及3年OS率分别为93.2%、82.5%及59.4%。所有患者均发生了至少1次全因、任何级别不良事件，最常见的不良事件为皮疹(86.7%；3级：23.3%)。12例(40.0%)患者报告了3级及以上不良事件。获得性T790M突变是最常见的耐药机制，占比为33.3%。

 

 

达可替尼在携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者中表现出较高的抗肿瘤活性、较长的缓解持续时间，且毒性可控。

 

韩宝惠教授：我们既往牵头的亚太地区分子流行病学研究（IGNITE研究）显示，中国人群中，40%左右的晚期肺腺癌患者携带EGFR突变，其中，19del和21L858R突变最为常见，占比为80%左右，剩余突变既往称为少见突变。需要注意的是，早期对EGFR突变的检测主要基于PCR的方式，该方法虽然具有简便的优势，但只能发现检测套餐内的固定突变，无法发现套餐外突变，随着二代测序的普及，越来越多的新型突变被发现，因此，既往所谓的少见突变可能并不少见，因此，学术界更倾向于称之为非经典突变，当然，近年来，还有基于蛋白结构与药物结合亲和力的新分类方式，成为PACC突变，而不是单纯基于突变位点进行分类。对于这部分患者，目前学术界倾向于推荐第二代靶向治疗药物对这部分患者进行治疗。达可替尼是一款第二代EGFR-TKI类药物，在携带19del和21L858R突变的肺癌患者中已经确认了疗效，但是在非经典突变患者中的疗效及安全性数据缺乏前瞻性研究证实，在此之前的数据主要来自于个例报道、回顾性分析及临床前的基础研究数据，为了系统分析达可替尼在这部分患者中的疗效及安全性，我们于2017年设计并启动了这项研究。

 

研究历时2年的入组、3年左右的随访，于今年欧洲肺癌大会首次公布研究数据。数据显示，达可替尼治疗携带EGFR非经典突变的患者具有良好的疗效，ORR达到80%，DCR达到100%，对不同的突变类型均有良好的抗肿瘤活性，可以作为这部分患者重要的治疗选择；作为二代EGFR-TKI类药物，其对于野生型EGFR通路的阻断可能会带来皮疹、腹泻等问题，剂量调整是进行不良反应管理的重要措施，达可替尼的标准剂量为45mg，口服，每日一次，其规格为15mg/片，因此临床还有30mg和15mg两个剂量可供临床选择，这也为及时降低治疗剂量，保证用药安全性提供了重要措施。

 

钟华教授：对于19del和21L858R突变，目前临床研究更为充分，对于携带EGFR非经典突变的患者而言，由于病人相对较少，因此研究数据更少，尤其是对其耐药机制的研究更少。本研究在设计的时候，同步收集患者基线、疾病进展时的组织病理标本，以开展耐药机制的研究；同时采集患者基线、首次疗效评估和疾病进展时的外周血进行标志物分析，以期为患者的转化医学研究提供相应的循证医学证据。本研究发现，继发性T790M突变仍然是最常见的耐药机制，这一点与经典突变患者接受二代靶向药物治疗后的耐药机制一致；此外，研究同样发现了MET扩增、突变消失等在经典突变中的耐药机制，整体耐药谱与非突变类似，但由于样本含量相对较小，未观察到小细胞肺癌转化等相对较为罕见的耐药机制。此外，研究还分析了基于外周血检测EGFR非经典突变的可行性以及ct-DNA的动态变化与疗效之间的相关性，相关研究数据目前已经投稿至2026年的世界肺癌大会。整体而言，达可替尼治疗携带EGFR非经典突变的患者，80%的ORR缓解率是比较理想的数据，中位PFS达到了14个月左右，而通过及时合理的剂量降低可以将不良反应控制在合理的范围内，为这部分患者提供了重要的治疗选择。

 

 

参考文献：Bo Zhang，et al.Dacomitinib in advanced NSCLC patients with uncommon EGFR mutations:a multicenter，single-arm，phase II study and biomarker analysis(DANCE study).2026 ELCC.16P.