乳腺癌（Breast Cancer，BC）是女性最常见的恶性肿瘤，根据2022年的统计数据，全球病例数已达230万例[1]。尽管早期诊断和循证治疗提供了良好的局部控制，但远处复发仍是患者关注的核心问题。在最初诊断为I-III期的患者中，5年内发生转移性复发的风险根据风险因素和疾病特征的不同，在10%以下到50%之间不等。一旦发生远处转移，三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）患者的中位总生存期（Overall Survival，OS）仅为8.9个月，而人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阳性BC患者为37.3个月[2]。虽然当代疗法如DESTINY-Breast等系列研究已显著改善了转移性疾病的OS，但转移性乳腺癌通常仍被认为是无法治愈的。
【前言】
乳腺癌（Breast Cancer，BC）是女性最常见的恶性肿瘤，根据2022年的统计数据，全球病例数已达230万例[1]。尽管早期诊断和循证治疗提供了良好的局部控制，但远处复发仍是患者关注的核心问题。在最初诊断为I-III期的患者中，5年内发生转移性复发的风险根据风险因素和疾病特征的不同，在10%以下到50%之间不等。一旦发生远处转移，三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）患者的中位总生存期（Overall Survival，OS）仅为8.9个月，而人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）阳性BC患者为37.3个月[2]。虽然当代疗法如DESTINY-Breast等系列研究已显著改善了转移性疾病的OS，但转移性乳腺癌通常仍被认为是无法治愈的。
鉴于转移性乳腺癌的高发性，特别是在HER2阳性和TNBC亚型中，治疗方案对转移风险的影响至关重要。新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy，NAT）通常用于临床T2期及以上或淋巴结阳性的HER2阳性或TNBC患者。NAT不仅能缩小肿瘤以利于保留乳腺手术，还能提供实时评估治疗效果的机会，尤其是通过病理学完全缓解（Pathological Complete Response，pCR）状态来指导后续的辅助治疗。由于NAT是患者接受的第一线治疗，优化这一窗口期以降低转移风险已成为乳腺癌研究的关键目标。
随着对转移生物学理解的深入，个性化NAT和新辅助后治疗的能力也在提升。治疗可以针对预后极佳的患者减量，或针对复发和死亡高风险患者增量。虽然NAT后的pCR与良好预后相关，但它并非预测转移风险或生存率的完美替代终点。因此，研究重点已转向定义能够预测治疗反应并指导治疗的微小残留病灶（Minimal Residual Disease，MRD）生物标志物。液体活检等微创技术为实时监测提供了可能。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。
研究方法
本综述旨在探讨早期乳腺癌特别是HER2阳性和TNBC亚型中，转移相关生物标志物与新辅助治疗之间的相互作用。研究重点分析了循环肿瘤DNA（Circulating Tumour DNA，ctDNA）、循环肿瘤细胞（Circulating Tumour Cells，CTCs）、播散性癌细胞（Disseminated Cancer Cells，DCCs）以及肿瘤浸润淋巴细胞（Tumour-Infiltrating Lymphocytes，TILs）在NAT环境中的预后、预测及反应适应性角色。通过整合多项临床试验数据，评估了这些标志物在实时监测残余病灶、免疫动态和基因组改变方面的表现，并分析了当前液体活检技术的进展（如甲基化测序、基于变异的ctDNA检测）及其在临床转化中面临的局限性。
研究结果
新辅助治疗的基本原则
NAT最初用于缩小原发肿瘤，使53%的TNBC和43%的HER2阳性患者能够从乳房全切术转为保乳手术。对于HER2阳性患者，NAT的标准方案通常包含化疗结合曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）[2]。新型抗体偶联药物（ADC）如在试验中显示，其新辅助治疗的pCR率优于含蒽环类方案。而在TNBC中，NAT则结合了化疗与免疫检查点抑制剂（ICIs），如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）。
远处转移中的生物标志物
恶性细胞只有在获得免疫逃逸、干性增强、可塑性和缺氧适应等特征后才可能成功播散。下图概述了研究中的主要标志物。
图1.乳腺癌中转移风险的转化标记物
循环肿瘤DNA（ctDNA）：ctDNA是细胞死亡后进入循环的肿瘤来源DNA片段，半衰期短。通过动态监测ctDNA，可以捕捉从肿瘤休眠向活跃状态的转变。常见技术包括二代测序、数字PCR和甲基化分析。肿瘤知情（Tumour-informed）方法灵敏度更高，但需要原发肿瘤组织。
循环肿瘤细胞（CTC）：CTC是以单个细胞或集群形式进入循环的肿瘤细胞。CTC集群具有显著的异质性，可能促进对系统治疗的耐药。研究发现CTC集群的出现与极短的OS相关。
播散性癌细胞（DCC）：DCC是脱离原发灶并在远处部位（如骨髓）居住的恶性休眠细胞。约80%的HER2过表达BC起源于早期DCC。DCC通常通过骨髓穿刺收集。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：包含CD8+T细胞、CD19+B细胞等。高水平发CD8+和CD19+通常提示预后良好，而FOXP3+调节性T细胞则与不良预后相关。
临床应用价值
预后价值
ctDNA：在多个亚型中，ctDNA阳性与较短的DDFS、DFS和OS相关。IMpassion031研究显示，手术期间ctDNA阳性的TNBC患者DFS（HR=0.28）和OS（HR=0.18）显著缩短。I-SPY2研究也证实，术后ctDNA阳性患者的转移复发风险增加10.4倍[3]。
CTC：2018年的一项Meta分析发现，NAT前CTC阳性不影响pCR率，但NAT后CTC计数高与较短的DFS和OS相关。SUCCESS试验表明，化疗前后持续检测到CTC的患者预后最差。
DCC：一项涉及万余名患者的汇总分析显示，骨髓中存在DCC与DDFS、DFS和OS独立相关。然而，I-SPY SURMOUNT研究发现DCC阳性与3年DDFS之间并无直接关联，其预后价值在结合CTC时更为显著。
TIL：高水平的治疗前TIL（尤其是基质TIL）与化疗后的pCR率升高相关。但在TNBC中，虽然TIL具有潜在预后价值，但缺乏长期DDFS的随访数据。
预测及反应适应性价值
ctDNA在预测特定治疗获益方面尚待验证。cTRAK-TN研究中，ctDNA引导的帕博利珠单抗干预并未显著改善清除率[4]。相比之下，针对DCC的研究展现了吸引力的前景。CLEVER试验通过羟氯喹和依维莫司靶向DCC自噬，显示出清除DCC的有效性，并可能改善RFS。Naume等人的III期试验显示，对DCC阳性患者追加多西他赛可改善复发风险[5]。
整合生物标志物框架
由于单一标志物难以捕捉复杂的转移风险，研究者提出了一种整合模型（图2）。在该模型中，ctDNA检测阴性可能仅代表处于“临床休眠”状态，此时DCC可能为阳性。这种spatiotemporal（时空）上的差异为治疗窗口的选择提供了理论支撑：在DCC阳性而ctDNA阴性的潜伏期进行DCC根除治疗，可能降低后续转移复发的风险。
图2.基于生物学原理的理论模型，将ctDNA、CTC、DCC和TIL整合到早期乳腺癌患者远处转移复发的模型中
局限性与未来方向
技术局限：传统ctDNA检测易受造血功能异常产生的变异干扰；CTC和DCC检测则受限于捕获效率和细胞稀缺性。未来需要超灵敏的肿瘤知情分析（如LIBERATE研究使用的结构变异监测，灵敏度达100%）。
临床效用挑战：除非证明生物标志物引导的干预能改善生存，否则盲目应用可能仅增加患者焦虑。目前的cTRAK-TN研究提醒我们，单纯由ctDNA阳性触发的强化治疗效果有限。
正在进行的试验：如EINSTEIN-TNBC随机试验，对比标准监测与每3个月一次ctDNA监测对非pCR患者的影响；以及SCARLET研究，探讨TIL作为蒽环类药物反应的预测标志物。
文章小结
远处复发仍是HER2阳性和三阴性乳腺癌患者死亡的主要原因。本综述通过梳理新辅助治疗背景下各项转化生物标志物的证据，揭示了乳腺癌在分子和细胞层面的高度异质性。尽管ctDNA、CTC等液体活检标志物在预后分层方面展现出巨大潜力，但其作为反应适应性标志物的临床效用仍需大规模前瞻性干预试验（如以DDFS或OS为终点）的进一步验证。
对于临床实践而言，优化新辅助治疗的个性化策略应当采取“从实验室到病床（bench-to-bedside）”的路径。整合多维度的生物标志物（包括组织学TIL和液体活检指标），可能比单一指标更能精确地定义患者的转移风险。新辅助及新辅助后治疗窗口是开展转化研究、塑造乳腺癌诊疗未来的关键契机。未来的临床设计应更多地探索由标志物状态触发的治疗增量或减量策略，以期在提高生存率的同时，尽可能减少过度治疗带来的负担。
▌参考文献：
[1].Filho AM，Laversanne M，Ferlay J，et al.The GLOBOCAN 2022 cancer estimates:data sources，methods，and a snapshot of the cancer burden worldwide.Int J Cancer.2025;156(7):1336-1346.
[2].Seung SJ，Traore AN，Pourmirza B，et al.A population-based analysis of breast cancer incidence and survival by subtype in Ontario women.Curr Oncol.2020;27(2):e191-e198.
[3].Sparano J，O’Neill A，Alpaugh K，et al.Association of circulating tumor cells with late recurrence of estrogen receptor-positive breast cancer:a secondary analysis of a randomized clinical trial.JAMA Oncol.2018;4(12):1700-1706.
[4].Magbanua MJM，Swigart LB，Wu HT，et al.Circulating tumor DNA in neoadjuvant-treated breast cancer reflects response and survival.Ann Oncol.2021;32(2):229-239.
[5].DeMichele A，Clark AS，Shea E，et al.Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer，a randomized phase 2 trial.Nat Med.2025;31(10):3464-3474.
CN-20260402-00001
有效期：2028年4月2日
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