HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，其特点是HER2（又称ERBB2）基因扩增导致的侵袭性生物学行为，预后不良[1-2]。尽管抗HER2靶向治疗的出现已显著改善患者预后，但当前基于临床病理变量的分期体系和新辅助治疗后的病理学完全缓解仍不足以全面捕捉该病的生物学异质性，难以指导真正个体化的治疗决策。近期，《The Lancet Oncology》杂志发表了题为《HER2DX and survival outcomes in early-stage HER2-positive breast cancer:an individual patient-level meta-analysis》的荟萃分析[3]，通过对11项研究2518例早期HER2阳性乳腺癌患者的个体水平数据荟萃分析，系统评估了HER2DX基因组学检测的风险评分与生存结局的关联，为风险分层指导治疗强度决策提供了循证依据。
编者按：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，其特点是HER2（又称ERBB2）基因扩增导致的侵袭性生物学行为，预后不良[1-2]。尽管抗HER2靶向治疗的出现已显著改善患者预后，但当前基于临床病理变量的分期体系和新辅助治疗后的病理学完全缓解仍不足以全面捕捉该病的生物学异质性，难以指导真正个体化的治疗决策。近期，《The Lancet Oncology》杂志发表了题为《HER2DX and survival outcomes in early-stage HER2-positive breast cancer:an individual patient-level meta-analysis》的荟萃分析[3]，通过对11项研究2518例早期HER2阳性乳腺癌患者的个体水平数据荟萃分析，系统评估了HER2DX基因组学检测的风险评分与生存结局的关联，为风险分层指导治疗强度决策提供了循证依据。
研究背景
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15-20%，其特征是HER2（又称ERBB2）癌基因的过表达或扩增，驱动肿瘤侵袭性行为，若不治疗则预后不良[1-2]。抗HER2靶向治疗的进展，显著改善了早期HER2阳性乳腺癌的生存率。
早期HER2阳性乳腺癌的治疗决策传统上依赖于临床病理变量，包括肿瘤大小、淋巴结受累、激素受体状态，以及新辅助治疗后的病理学完全缓解（pCR）。尽管这些因素提供了重要的预后信息，但它们往往是独立评估的，难以全面解释HER2阳性肿瘤复杂的生物学异质性。这种局限性在新兴治疗方法不断涌现的背景下尤为突出，亟需能够整合临床与生物学数据、支持更精细化风险导向治疗决策的工具。
HER2DX基因组学检测填补了这一空白。该检测结合肿瘤生物学数据——包括免疫应答、管腔分化、增殖和HER2表达——与临床变量如肿瘤大小和淋巴结状态，生成三个独立评分：用于预测复发风险的风险评分、用于预测新辅助治疗反应的pCR评分，以及基于mRNA表达的ERBB2评分。既往验证研究已显示HER2DX在早期HER2阳性乳腺癌中的预后和预测价值。在一项近期前瞻性真实世界研究中，HER2DX导致近半数患者治疗方案调整——最常见的是降低化疗强度——同时保持了相似的pCR率。
本项个体患者水平荟萃分析的主要动机是整合多项研究的数据，以评估HER2DX风险评分在不同治疗方案和场景（接受或不接受新辅助治疗）下与生存结局的绝对差异和风险比（HR），并通过大样本量的稳健多变量分析，评估HER2DX在临床病理变量之外的独立贡献。这些目标在单个研究中由于样本量有限以及患者特征和治疗方案的异质性而难以完全实现。
研究方法
研究者于2024年12月15日在PubMed进行了系统性文献检索，并辅以内部数据库检索，以识别所有符合纳入标准的研究。纳入标准包括：（1）评估早期HER2阳性乳腺癌患者；（2）接受抗HER2治疗；（3）样本量>50例；（4）有生存结局数据；（5）有HER2DX基因组学检测信息。排除标准包括：（1）正在进行且检索时无生存数据的研究；（2）无法获取个体患者水平数据的研究；（3）用于HER2DX开发的研究；（4）未使用nCounter或RNAseq平台进行HER2DX检测的研究。荟萃分析按照PRISMA-IPD指南报告，并在PROSPERO注册（CRD42025634137）。
共有11项研究符合纳入标准：APT、ATEMPT、CALGB40601、DAPHNe、GOM-HGUGM-2018-05、NEOHER、SOLTI-PAMELA、PHERGain、HUAC、SCAN-B和DFCI-14-409。其中APT、ATEMPT和SCAN-B为辅助治疗研究，其余为新辅助治疗研究。ATEMPT、CALGB40601和PHERGain为随机对照试验，其余为单臂试验或观察性研究。
所有个体患者数据均在研究发起机构与Reveal Genomics或协调学术伙伴之间的正式数据共享协议下获取。数据在源头进行假名化处理，符合适用的数据保护法规。对于公开数据集，无需额外伦理批准。
HER2DX检测使用新辅助治疗前或手术前的肿瘤样本。在APT、ATEMPT、PHERGain等9个队列中，使用福尔马林固定石蜡包埋组织提取RNA进行标准化HER2DX检测。在SCAN-B和CALGB40601队列中，HER2DX应用于公开可用的mRNAseq数据。HER2DX风险评分作为连续变量（1-99分）和基于预设界值（低危：1-49分；高危：50-99分）的风险分组进行评估。
主要终点是无事件生存期（EFS），定义为从研究入组至任何浸润性局部区域复发、远处复发、对侧浸润性乳腺癌、第二原发癌或全因死亡的时间。关键次要终点是总生存期（OS）。其他次要终点包括浸润性无病生存期（IDFS）和无复发生存期（RFI）。
采用分层Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析，以研究队列作为分层因素。使用Kaplan-Meier法估计6年生存率。进行亚组分析，包括pCR患者、残留病灶患者、未接受新辅助治疗患者以及按疾病分期分层。计算时间依赖性Harrell’s C-index评估HER2DX风险评分的区分能力。
研究结果
11项研究共纳入3244例患者，其中2518例具有可用的治疗前基线HER2DX数据、临床信息和生存结局，纳入荟萃分析。患者特征如下：I期891例（35.4%）、II期1133例（45.0%）、III期494例（19.6%）；激素受体阳性1660例（65.9%）；1290例（51.2%）接受新辅助抗HER2治疗，pCR率为46.1%（95%CI 43.4-48.9）；1259例（50.0%）为HER2DX高危组。中位随访时间：EFS终点5.4年（95%CI 5.3-5.5），OS终点6.1年（95%CI 6.0-6.3）。共观察到240例EFS事件，其中90.4%与乳腺癌复发或进展相关。
图1.研究筛选流程图
HER2DX风险评分作为连续变量和风险分组均与EFS显著相关（每10分增量分层HR 1.21，95%CI 1.15-1.28；P<0.0001，I²=0%）。肿瘤分期、淋巴结分期和pCR状态也与EFS相关，而激素受体状态未见显著关联。在多变量分析中，调整肿瘤分期、淋巴结分期、激素受体状态和pCR状态后，HER2DX风险评分仍与EFS保持显著独立关联（每10分增量分层HR 1.25，95%CI 1.14-1.38；P<0.0001）。
图2.HER2DX风险评分与无事件生存期的关联
HER2DX低危组6年EFS率为93.6%（95%CI 92.0-95.2），高危组为82.9%（80.0-85.5），绝对差异10.7%（分层HR 2.72，95%CI 1.97-3.76；P<0.0001）。HER2DX风险分组在OS中也显示出显著差异：低危组6年OS率为97.2%（95%CI 95.9-98.5），高危组为85.6%（83.4-88.0）（分层HR 3.77，95%CI 2.50-5.68）。HER2DX风险分组的C-index：EFS为0.75（95%CI 0.43-0.92），OS为0.81（0.58-0.93）。
图3.按HER2DX风险分组的无事件生存期Kaplan-Meier曲线
在临床相关亚组中，HER2DX风险分组的预后价值保持一致。在达到pCR的患者中，低危组6年EFS率为96.6%（95%CI 94.5-98.8），高危组为89.8%（85.8-93.9），绝对差异6.8%。在残留病灶患者中，低危组6年EFS率为92.2%（95%CI 88.6-96.0），高危组为77.1%（72.4-82.2），绝对差异15.1%。在未接受新辅助治疗的患者中，低危组6年EFS率为93.4%（95%CI 91.3-95.6），高危组为83.1%（79.2-87.2），绝对差异10.3%。无论肿瘤分期、激素受体状态或对治疗的反应如何，HER2DX风险分组的预后能力均得到维持。
图4.HER2DX风险分组在临床相关亚人群中的预后价值
在I期疾病亚组中（891例），接受upfront手术的729例患者6年IDFS率为93.3%（95%CI 91.1-95.5），RFI率为95.3%（93.5-97.2）。HER2DX风险分组与IDFS显著相关（分层HR 2.52，95%CI 1.04-6.09；P=0.040）。低危组6年IDFS率为94.2%（95%CI 92.1-96.4），高危组为85.2%（76.5-94.9）。在低危组中，接受化疗联合曲妥珠单抗的患者6年IDFS率为94.2%（95%CI 91.7-96.7），接受T-DM1的患者为96.1%（92.7-99.5）。
在II期接受新辅助治疗的患者中（744例），HER2DX风险评分与EFS显著相关（分层HR 2.52，95%CI 1.43-4.44；P=0.0014）。在达到pCR的患者中，低危组6年EFS率为96.9%（95%CI 94.3-99.6），高危组为90.7%（85.2-96.6）。在残留病灶患者中，低危组6年EFS率为89.5%（95%CI 83.5-95.8），高危组为79.2%（72.9-86.1）。
在III期接受新辅助治疗的患者中（383例），HER2DX风险评分与EFS显著相关（分层HR 2.14，95%CI 1.01-4.58；P=0.049）。在达到pCR的患者中，低危组6年EFS率为93.2%（95%CI 86.0-100），高危组为87.3%（81.1-93.8）。在残留病灶患者中，低危组6年EFS率为93.9%（95%CI 87.4-100），高危组为73.8%（66.5-81.8）。
讨论与结论
本项个体患者水平荟萃分析纳入11项研究2500余例早期HER2阳性乳腺癌患者，首次以高级别证据证实HER2DX风险评分与生存结局的稳健关联。当前治疗决策主要依赖临床病理变量，但激素受体状态预后作用不恒定，本分析中未见其预后价值。HER2DX整合生物学特征与临床因素，提供全面风险评估，支持精细化治疗决策。
HER2DX在多变量分析中与pCR状态同为预测EFS最相关因素。其在各亚组（肿瘤分期、淋巴结状态、pCR状态、激素受体表达）中的一致表现，强调了其广泛适用性。纳入不同治疗方案和结局的研究增强了结果的普适性。
HER2DX的临床价值在于其能稳健预测患者结局，并在多种临床场景中支持风险适应的治疗强度决策。对于术后I期患者，HER2DX可帮助判断单药紫杉醇联合曲妥珠单抗或T-DM1单药是否足够，或是否需升级至多药联合化疗。在I期边界病例中，可能支持upfront手术与新辅助治疗的决策。对于接受新辅助治疗患者，HER2DX pCR评分可指导治疗强度。高pCR评分支持降阶梯方案，低pCR评分提示需替代方案。在达到pCR且为HER2DX低危的II期患者中，优异EFS结局为降阶梯治疗提供了依据。在残留病灶患者中，HER2DX风险评分可能帮助识别可从治疗强化或延长辅助治疗中获益的患者。
在T1a/T1b HER2阳性肿瘤中，HER2DX可能识别可安全省略辅助治疗的超低风险患者，这一概念仍待探索。相反，HER2DX可为I期高危患者支持治疗强化。ctDNA等工具可能提供动态风险评估补充信息。
本研究还发现，HER2DX风险分组与临床病理变量相比有更好区分能力（C-index≥0.75）。预后分离在残留病灶和未接受新辅助治疗患者中更明显，在达到pCR患者中区分度较小。超过85%残留病灶患者未接受辅助T-DM1，凸显HER2DX风险评分在此类患者辅助治疗决策中的潜在价值。
本研究优势包括个体水平数据、大样本量、长随访时间、聚焦临床相关亚群、涵盖多种研究设计。局限性包括部分队列化疗方案信息缺失、研究间异质性、部分HER2DX基于RNAseq计算、生存终点定义不完全统一、原因特异性死亡数据未收集、7项研究因各种原因被排除、未直接评估HER2DX预测特定辅助治疗获益的能力。
总之，HER2DX代表了HER2阳性乳腺癌预后分层的重大进展，在临床病理变量和病理学缓解之外提供独立的预后信息。通过提供关于复发风险的全面、可操作信息，HER2DX可使临床医生在现有治疗框架内做出更个体化的治疗强度决策。
▌参考文献：
[1].Schettini F，Prat A.Dissecting the biological heterogeneity of HER2-positive breast cancer.Breast 2021;59:339–50.
[2].Waks AG，Martínez-Sáez O，Tarantino P，et al.Dual HER2 inhibition:mechanisms of synergy，patient selection，and resistance.Nat Rev Clin Oncol 2024;21:818–32.
[3].Guillermo Villacampa，Tomás Pascual，Paolo Tarantino，et al.HER2DX and survival outcomes in early-stage HER2-positive breastcancer:an individual patient-level meta-analysis.www.thelancet.com/oncology Vol 26 August 2025
CN-20260407-00007
有效期：2028年4月7日
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