近些年，乳腺癌领域新药层出不穷，临床治疗手段更加多元，却也产生不少临床待解问题。其中多线经治、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药以及抗体药物偶联物（ADC）的序贯策略选择，仍是临床实践中亟待突破的复杂难题[1,2]。在这一背景下，我国自主研发的新型HER2 ADC药物——博度曲妥珠单抗（A166）正式获批上市，并成功被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026版》及《中国抗癌协会中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊疗指南与规范（2026年版精要本）》等推荐[3,4]。这一进展不仅为后线治疗提供了新的选择，亦标志着中国创新药在结构差异化与临床价值验证上迈出了重要一步。基于此，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、辽宁省肿瘤医院井明晰教授及中山大学附属第五医院彭培建教授，围绕新一代ADC如何应对耐药困境、相关独特的分子设计带来了怎样的临床获益，以及中国创新药物在优化整体治疗格局中的实践意义等话题，展开深度解读。
编者按：近些年，乳腺癌领域新药层出不穷，临床治疗手段更加多元，却也产生不少临床待解问题。其中多线经治、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药以及抗体药物偶联物（ADC）的序贯策略选择，仍是临床实践中亟待突破的复杂难题[1,2]。在这一背景下，我国自主研发的新型HER2 ADC药物——博度曲妥珠单抗（A166）正式获批上市，并成功被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026版》及《中国抗癌协会中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊疗指南与规范（2026年版精要本）》等推荐[3,4]。这一进展不仅为后线治疗提供了新的选择，亦标志着中国创新药在结构差异化与临床价值验证上迈出了重要一步。基于此，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、辽宁省肿瘤医院井明晰教授及中山大学附属第五医院彭培建教授，围绕新一代ADC如何应对耐药困境、相关独特的分子设计带来了怎样的临床获益，以及中国创新药物在优化整体治疗格局中的实践意义等话题，展开深度解读。
问题一
过去几年，我们见证了HER2阳性乳腺癌治疗领域的重大变革，但仍有部分HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存期不足5年。您能否介绍一下HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局演变及相关进展？
井明晰 教授：HER2阳性乳腺癌发病率较高，约占所有乳腺癌病例的20%~25%。总体而言，自靶向治疗问世以来，这部分患者的生存状况已获得极大改善。不过，既往常用的靶向药物，包括大分子单抗和小分子TKI，对晚期乳腺癌患者的生存改善仍存在一定局限[1]。当前，新型药物尤其是ADC类药物的出现，对HER2阳性晚期乳腺癌人群的未来生存改善及现有治疗格局均产生了深远影响。
T-DM1 是首个获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的ADC药物，不过，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的患者中，T-DM1整体获益仍有提升空间[2]。随后，新型ADC药物在二线人群中取得了较好的疗效数据，目前二线标准治疗已开始转变。与此同时，在晚期一线治疗布局方面，新型ADC药物的问世同样带来了深刻影响。既往一线治疗主要局限在双大分子单抗或大小分子联合的“双靶”方式。随着新型ADC药物研究结果的公布，既往一线治疗格局受到了显著冲击。尽管短期内新型ADC联合帕妥珠单抗的方案可能不会广泛应用，但在经过精细筛选的人群中，患者从这一组合中的获益仍然潜力显著，因此现有一线治疗格局亦因新型ADC药物而发生改变。
在这样的背景下，我国自主研发的新型 HER2 ADC药物博度曲妥珠单抗（A166）获批上市。2025年10月17日，国家药监局批准其用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。在指南推荐层面，《中国抗癌协会中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊疗指南与规范（2026年版精要本）》中，博度曲妥珠单抗被纳入HER2阳性晚期乳腺癌的二线考虑方案[3]；《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026版》，针对TKI治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌治疗，II级推荐新增博度曲妥珠单抗（2A）[4]。
问题二
HER2阳性乳腺癌的精准靶向治疗格局，正被疗效不断突破的新一代ADC药物持续重塑。对既往接受过TKI类靶向药治疗，或T-DXd等ADC治疗后进展的晚期患者，新一代ADC将成为治疗的全新希望。您如何看待目前新一代ADC的临床价值？
张剑 教授：目前国内抗HER2 ADC已呈现“百家争鸣”的局面，已进入临床的药物包括T-DM1、T-DXd、RC48、瑞康曲妥珠单抗、博度曲妥珠单抗等。但在实际应用中，如何实现精准、个体化治疗仍面临一定挑战。首先是安全性管理。例如T-DXd这类药物，间质性肺疾病是需要重点关注的不良事件，发生风险不容小觑，临床应用时需要严格的患者筛选和全病程监测[5]。其次是适应症的差异化，如RC-48目前获批的人群主要为肝转移患者，在更广泛人群的覆盖上存在一定局限[6]。更严峻的挑战在于后线治疗的循证缺口，针对既往接受过TKI治疗的患者，多数ADC缺乏明确的数据支持，而博度曲妥珠单抗在这一人群中已积累了一定的证据，相关注册研究中包含了TKI经治患者的疗效数据。再者是关于耐药后的序贯策略。在T-DXd治疗进展后，临床常陷入“无药可医”或“无循证可依”的困境。从作用机制看，换用同属拓扑异构酶I抑制剂类，理论上存在交叉耐药的可能。因此，将机制从拓扑异构酶I抑制转换为微管蛋白抑制，同时仍保持抗HER2靶点，在这一基础上，包括博度曲妥珠单抗在内的新兴ADC在逻辑上更为合理，为破局耐药困局提供了新思路。
2025年ESMO年会上，博度曲妥珠单抗对比T-DM1用于HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的III期临床研究正式公布。该药物是首个在头对头III期研究中对比T-DM1展现出优效性的中国原研HER2 ADC，对领域发展具有里程碑意义。研究共入组365例患者，1:1随机分组，其中53%既往接受过两种及以上抗HER2治疗，61%为HER2 IHC 3+，接近60%的患者既往接受过TKI治疗，入组人群与我国真实临床实践高度契合，研究参考价值较高[7]。
从疗效数据看，博度曲妥珠单抗表现出具有临床意义的改善。盲态独立中心评估（BICR）显示，博度曲妥珠单抗组中位 PFS 达到 11.1 个月，显著优于T-DM1组的 4.4 个月，HR=0.39，疾病进展或死亡风险降低约61%；客观缓解率方面，博度曲妥珠单抗组为76.9%，高于T-DM1组的 53.0%，肿瘤退缩效果更为明显。尽管目前两组总生存期（OS）数据尚未成熟，但博度曲妥珠单抗组已经呈现出获益趋势，HR=0.62，为长期生存改善带来了积极提示。值得注意的是，无论患者既往抗HER2治疗线数多少、是否合并内脏转移、是否使用过帕妥珠单抗或抗 HER2 TKI，博度曲妥珠单抗均能带来一致的PFS获益。由此提示，博度曲妥珠单抗在多线经治、TKI 经治等复杂临床场景中，均有较为广泛的适用空间[7]。
问题三
从中国乳腺癌靶向治疗的发展格局来看，HER2 ADC的研发与临床转化逐步展现出本土特色，中国创新药物的临床应用也实现了关键突破。请您谈谈中国HER2 ADC在研发与临床转化中的独特特征，以及这些突破对优化我国乳腺癌抗HER2整体治疗格局具有哪些实践意义？
彭培建 教授：博度曲妥珠单抗之所以能形成差异化优势，主要得益于其独特的分子设计与载药选择。该药以曲妥珠单抗为抗体骨架，采用创新K-Lock偶联技术，搭配稳定的蛋白酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子，定点偶联新型MMAF类似物——高活性微管蛋白抑制剂Duo-5。这一设计使药物抗体比（DAR）更加均一稳定，连接子在血浆中稳定性较好，进入肿瘤细胞后可被溶酶体组织蛋白酶B特异性裂解，精准释放细胞毒载荷。与以拓扑异构酶I抑制剂为载荷的ADC相比，博度曲妥珠单抗选择微管蛋白抑制通路，在作用机制上形成差异化布局，也标志着我国ADC研发从技术引进逐步走向自主创新。
基于上述分子设计，博度曲妥珠单抗在临床研究中展现出可识别、可管理的安全性特征。以MMAF类似物为载荷的ADC，眼部不良事件相对多见，但通过对症处理、短暂停药或剂量调整，多数可得到有效控制。在关键III期研究中，博度曲妥珠单抗的血液学毒性、肝脏毒性发生率均低于T-DM1对照组，未出现治疗相关死亡事件，间质性肺疾病发生率较低，胃肠道反应整体可控。临床实践中也可发现，博度曲妥珠单抗的耐受性优于T-DM1。这些安全性特点为患者长期、规律接受治疗提供了有力支持，也是其区别于现有治疗方案的重要临床特征。
博度曲妥珠单抗的研发与临床落地，不仅为HER2阳性晚期乳腺癌患者增加了一种差异化的治疗选择，也进一步提升了中国ADC在抗HER2治疗领域的应用价值。未来，随着更多贴合我国患者需求、具备结构创新的ADC进入临床，我国乳腺癌靶向治疗的自主创新能力将持续增强，有望在全球抗HER2治疗领域形成兼具中国特色与国际竞争力的发展路径，逐步从本土验证向价值引领方向迈进，这也是我国乳腺癌诊疗体系高质量发展的一个缩影。
问题四
新型HER2 ADC治疗乳腺癌探索之路热点频出。您能否结合当前临床需求与研究基础，为我们解读新一代HER2 ADC未来在乳腺癌领域的探索方向与临床应用拓展思路？
井明晰 教授：对于HER2 ADC未来的发展方向，应当着眼于新型靶点的发现及新型载药的研究，以解答临床实践中的困境，特别是如何规避耐药问题。面对ADC耐药问题，如果没有新型载荷的尝试，很难从根本上解决交叉耐药。部分新型载荷的研发正在尝试，但国内尚未有成药进入临床。未来期望能有更多新型载荷的ADC药物问世，形成互补，使得一种ADC耐药后可以换用不同载荷的另一种ADC。关于ADC未来的使用方向，也涉及与其他药物的联合。在三阴性乳腺癌中，ADC联合免疫治疗已取得不错结果；在HER2阳性人群中，尽管相应数据尚不丰富，但ADC与免疫治疗或抗血管生成药物的联合仍是未来重要发展方向。此外，除针对HER2的ADC外，一些泛靶点ADC（如靶向HER3、Nectin-4、ROR1等）也在研发中，有望充实HER2阳性乳腺癌的治疗选择。在ADC药物广泛应用于HER2阳性晚期二线治疗，甚至扩展到一线治疗的临床诊疗现状下，为曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，以及TKI经治的人群提供了新的治疗选择。
张剑 教授：现阶段，TKI与ADC两类药物的治疗顺序，仍然是需要更多研究来明确的问题。在真实临床中，随着治疗线数后移，患者的治疗耐受性、身体状态都会有所下降，合理的治疗排序，有助于进一步提升HER2 阳性晚期乳腺癌患者的整体生存获益[1,8]。除此之外，合并脑转移等复杂临床情况，也需要更多证据来指导治疗。未来还是要立足临床实际需求，开展针对性临床研究，纳入更贴近临床实践的患者人群，针对临床中遇到的难点问题，探索更优的治疗策略。
彭培建 教授：ADC向前线治疗拓展、联合方案的优化，以及耐药机制的解析，是未来值得重点关注的方向。通过明确ADC耐药的分子机制，探索其与免疫治疗、TKI、CDK4/6抑制剂等联合应用的模式，有望在提升疗效的同时，更好地管理不良反应。期待博度曲妥珠单抗这类中国自主研发第三代HER2 ADC，能够在患者全程管理中逐步从后线治疗向多线应用延伸，为更多中国患者带来稳定、持续的临床获益。
参考文献
[1]. 姜明霞,李俏,徐兵河.HER2阳性晚期乳腺癌靶向治疗药物分类及临床研究进展[J].中国肿瘤,2024,33(07):583-595.
[2]. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J, Pegram M, Oh DY, Diéras V, Guardino E, Fang L, Lu MW, Olsen S, Blackwell K; EMILIA Study Group. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.
[3]. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.《2026 年版 CBCS&CSOBO 乳腺癌诊治指南与规范精要本》.
[4]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2026[M]. 北京：人民卫生出版社，2026.
[5].中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会.乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识.中华医学杂志 2023 年9 月12 日第 103 卷第 34 期 Natl Med J China, September 12, 2023, Vol. 103, No. 34.
[6].Wang J, Ouyang Q, Xie W, et al. Abstract PS8-06: A randomized, open-label phase III study comparing disitamab vedotin (an anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate) with lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive, advanced breast cancer with liver metastasis.Clin Cancer Res (2025) 31 (12_Supplement): PS8-06.
[7].X. Hu, J. Zhang , Q. Ouyang,et al. LBA24.Trastuzumab botidotin vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer: Results from a randomized phase III study.
[8].Zimmerman BS, Esteva FJ. Next-Generation HER2-Targeted Antibody-Drug Conjugates in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2024 Feb 16;16(4):800.
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科主任医师
一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
复旦大学教授、博导/博后导
上海市领军人才（东方英才领军计划）
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会常委
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
2025年复旦大学医学院十佳医务工作者
2023 十大医学先锋专家
2023“人民好医生”杰出贡献奖
2025青囊-黛青卓越奖
《Diseases ＆ Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文100余篇（Lancet Oncol、J Clin Oncol、Ann Oncol x2、JAMA Oncol、Nat Commun x2、Cell Rep Med、Clin Cancer Res x2、J Hematol Oncol、STTT x2、ACS Nano等）
井明晰 教授
辽宁省肿瘤医院
主任医师、医学博士、硕士研究生导师
中国女医师协会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向专业委员会青委
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会常委
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤心脏病与细胞学研究专委会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会常务理事
辽宁省免疫学会乳腺癌与免疫分会常委
《JCO乳腺肿瘤中文版》编委
彭培建 教授
中山大学附属第五医院乳腺病科主任
主任医师、医学博士、研究生导师、博士后合作导师
第十一届“南粤好医生”
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
广东省临床医学学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省药学会肿瘤全程管理专家委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会常委
广东省医师协会肿瘤内科分会常委
广东省医院协会乳腺科管理专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组常委
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委
珠海市医学会乳腺病学分会主任委员
主持及参与国家、省部级多个科研项目。以第一/共一/通讯作者在Ann Oncol、J Clin Oncol及Cancer Cell International等杂志发表SCI学术论文20余篇。 2019年获中国抗癌协会科技奖一等奖及广东省医学科技奖一等奖。