消化系统恶性肿瘤中，相当比例患者存在HER2阳性（包括HER2过表达或扩增）。抗HER2治疗在胃癌领域已相对成熟，但在结直肠癌（CRC）和胆道癌（BTC）中，从抗HER2治疗选择到HER2过表达检测均缺乏标准。近日举行的2026年ASCO大会上报道的DESTINY-PanTumor03研究[1]，首次在中国HER2 IHC 3+晚期实体瘤经治患者中验证了德曲妥珠单抗（T-DXd）的持久抗肿瘤活性，其中CRC和BTC队列为此类患者提供了宝贵的本土循证依据。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属华山医院病理科唐峰教授系统梳理T-DXd在CRC与BTC中的研究进展，并从病理学科角度探讨T-DXd此类新型HER2 ADC药物将对消化系统肿瘤HER2病理检测带来的新挑战。
编者按：消化系统恶性肿瘤中，相当比例患者存在HER2阳性（包括HER2过表达或扩增）。抗HER2治疗在胃癌领域已相对成熟，但在结直肠癌（CRC）和胆道癌（BTC）中，从抗HER2治疗选择到HER2过表达检测均缺乏标准。近日举行的2026年ASCO大会上报道的DESTINY-PanTumor03研究[1]，首次在中国HER2 IHC 3+晚期实体瘤经治患者中验证了德曲妥珠单抗（T-DXd）的持久抗肿瘤活性，其中CRC和BTC队列为此类患者提供了宝贵的本土循证依据。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属华山医院病理科唐峰教授系统梳理T-DXd在CRC与BTC中的研究进展，并从病理学科角度探讨T-DXd此类新型HER2 ADC药物将对消化系统肿瘤HER2病理检测带来的新挑战。
研究简介
DP03研究提供T-DXd
用于HER2 IHC 3+实体瘤的“中国证据”
研究背景
对于HER2表达的晚期实体瘤后线治疗，中国患者可选择的治疗手段有限。在DESTINY-PanTumor02研究的第1部分中，T-DXd在HER2表达的晚期实体瘤中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，其中HER2 IHC 3+肿瘤患者观察到的获益最大。基于这些发现，T-DXd已在全球多个国家（包括美国）获批用于既往接受过治疗和/或没有令人满意的替代疗法的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤患者。继DESTINY-PanTumor02研究结果之后，DESTINY-PanTumor03研究正在评估T-DXd用于中国HER2表达晚期实体瘤患者。本文报告了DESTINY-PanTumor03第1部分的主要分析结果。
研究方法
DESTINY-PanTumor03是一项开放标签的II期研究（NCT06271837）。研究的第1部分评估了T-DXd（5.4 mg/kg，静脉给药，每3周一次）用于中国HER2 IHC 3+（中心实验室检测，≥10%肿瘤细胞膜呈强染色，无需FISH检测）、局部晚期、不可切除或转移性实体瘤（不包括乳腺癌和胃癌）患者，这些患者既往接受过≥1线针对晚期疾病的全身治疗或无其他治疗选择。主要终点为独立中心审查（ICR）根据RECIST 1.1评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括研究者评估（INV）根据RECIST 1.1评估的ORR；INV和ICR根据RECIST 1.1评估的缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）；总生存期（OS）；以及安全性。
研究结果
在主要分析数据截止时（2025年11月28日），共有50例患者接受了T-DXd治疗，包括胆道癌（n=11）、结直肠癌（n=6）、宫颈癌（n=10）、子宫内膜癌（n=7）、卵巢癌（n=5）、非小细胞肺癌（n=7）或其他癌症（n=4）。中位随访时间为9.9个月（范围：1.1–18.3个月）。既往治疗线数中位数为2线（范围：1–10线）。
经ICR评估确认的ORR为58.0%（95%CI：43.2 - 71.8），中位DOR为15.4个月（95%CI：12.5 - NE），6周时的DCR为88.0%（95%CI：75.7 - 95.5），中位PFS为15.7个月（95%CI：7.2 - NE）。经INV评估的确认ORR为56.0%（95%CI：41.3 - 70.0）。中位OS尚未达到。
△ICR和INV的疗效评估结果
△PFS（ICR评估）和OS结果
在安全性方面，31例（62.0%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），较为常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞减少（24.0%）、血小板减少（18.0%）、白细胞减少（14.0%）等。4例（8.0%）（2级3例 [6.0%]，3级1例 [2.0%]）患者发生治疗相关间质性肺病/肺炎（ILD/p）。
研究结论
T-DXd在中国HER2 IHC 3+晚期实体瘤（包括CRC和BTC）经治患者中显示出持久的、具有临床意义的抗肿瘤活性。安全性总体上与已知的T-DXd特征一致。DESTINY-PanTumor03第1部分的结果支持T-DXd作为中国HER2 IHC 3+实体瘤患者的一种不限瘤种的治疗选择。
研究点评
新型HER2 ADC药物
开启胃肠道肿瘤抗HER2治疗新篇章
HER2过表达/扩增在结直肠癌（CRC）中约占5%，多见于左半结肠和直肠，与肺转移、脑转移发生率增加相关[2-3]。分子特征方面，HER2扩增/过表达主要见于RAS/BRAF野生型结直肠癌，与RAS/BRAF突变通常互斥；在微卫星高度不稳定（MSI-H）的mCRC中，HER2热点突变的发生率可达15%[4]。值得注意的是，HER2过表达/扩增是抗EGFR治疗耐药的重要负性预测标志物，HER2扩增阳性患者对西妥昔单抗/帕尼单抗的客观缓解率和无进展生存期均显著劣于HER2阴性者[5-6]。在胆道癌（BTC）中， HER2阳性（HER2 IHC3+或IHC2+且FISH+）具有显著的解剖部位依赖性：胆囊癌（GBC）发生率最高（19.1%-31.3%），肝外胆管癌（eCCA）次之（17.4%-18.5%），肝内胆管癌（iCCA）最低（3.7%-4.8%）[7-8]；且HER2阳性BTC与更高的T分期、淋巴结转移及更短的无病生存期相关[9]，患者预后较差。
近年来，新型抗HER2治疗层出不穷，包括小分子TKI、HER2 ADC以及HER2双抗类药物等[10-12]，但总体上HER2过表达/扩展CRC和BTC的抗HER2治疗选择仍然十分有限，远未满足临床需求。T-DXd作为新一代ADC的优秀代表，具有循环稳定性好、高药物抗体比（DAR）、抗肿瘤旁观者效应等诸多药物优势，在众多实体瘤领域已取得改变临床实践的突破性进展，其对治疗晚期CRC和BTC也展现了积极的应用潜力。例如T-DXd用于HER2表达mCRC的II期DESTINY-CRC01、DESTINY-CRC02研究[13-14]，用于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）或HER2低表达BTC患者的II期HERB研究[15]，以及针对泛瘤种欧美患者的DESTINY-PanTumor02研究[16]均显示了积极的抗肿瘤活性。此次ASCO大会报道的DESTINY-PanTumor03研究第1部分[1]纳入中国HER2 IHC 3+经治实体瘤患者50例，其中CRC 6例、BTC 11例。总体人群经ICR确认的ORR为58.0%，中位PFS为15.7个月，中位OS尚未达到。毒副作用方面没有发生新的安全性信号。该研究为T-DXd在中国HER2高表达CRC和BTC患者中的应用提供了直接的本土循证证据，填补了中国人群数据的空白。
精准治疗，检测先行，与乳腺癌、胃癌等传统HER2靶向治疗领域相比，CRC和BTC中HER2检测的规范化程度仍存在较大差距。检测方法不统一、判读标准缺乏共识、检测率偏低等问题，严重制约了精准抗HER2治疗的临床实施。尤其在BTC中，不同解剖部位HER2阳性率差异显著，若未进行针对性检测，可能导致大量潜在获益患者错失治疗机会。因此，提升HER2过表达检测的规范化和可及性，已成为当前CRC和BTC精准诊疗亟待解决的关键问题。
目前，国内外权威指南已逐步明确HER2检测在CRC和BTC中的推荐人群与时机。
在CRC领域，2025版《结直肠癌分子病理检测临床实践指南》[17]建议对经标准治疗后进展的转移性结直肠癌患者行HER2扩增检测，以判断是否适合接受相应的靶向治疗。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2026版）》[10]则建议对转移性结直肠癌的手术/活检标本进行HER2状态检测。因此，HER2检测对指导患者治疗有重要意义。
在BTC领域，《CSCO胆道肿瘤诊疗指南（2025版）》即已将HER2作为胆道肿瘤免疫组化和分子检测的III级推荐；《CSCO胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识（2026版）》[12]则明确指出，HER2高表达是BTC重要的生物标志物，尤其是GBC/eCCA，推荐BTC患者常规行免疫组化检测HER2的表达情况，GBC/eCCA更优先推荐。具体而言：
- 检测人群：所有局部晚期或转移性BTC患者应常规行HER2过表达/扩增检测；
- 检测时机：初诊时即应进行检测；疾病进展后，如条件允许应考虑再次活检，重新评估HER2状态；
- 标本选择：优先使用肿瘤组织标本（手术切除或活检）；组织不可及时，可考虑使用ctDNA检测作为补充。
此外，鉴于HER2状态在治疗过程中可能发生时空异质性变化，对于首次检测为阴性的患者，在系统治疗疾病进展后，如条件允许可考虑进行再次检测，以避免因克隆演变导致的假阴性。
目前，消化道肿瘤（CRC/BTC）HER2过表达检测及判读尚缺乏标准， DESTINY-PanTumor02/03、DESTINY-CRC02等系列临床研究的HER2 IHC判读参考的是2016年发布的《胃食管腺癌HER2检测与临床决策：ASCO/CAP指南》[18]。值得关注的是，2026年发表的《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》[19]提出了适用于泛瘤种的统一判读框架，采用四级评分系统（0, 1+, 2+, 3+），以染色强度和10%（手术标本）或5个簇状肿瘤细胞（活检标本）为阈值。该共识特别强调：仅膜染色（完整、基底侧或侧膜）应纳入评分，胞浆染色不予计分。这一泛瘤种框架为CRC和BTC的HER2判读提供了重要参考。此外，既往针对mCRC传统抗HER2治疗的HERACLES标准采用的是更高严格阈值，评分标准的差异使病理学报告标准化面临挑战，例如，仅将IHC 3+简化标注为“HER2阳性”的二元分类可能具有误导性，应具体记录染色细胞的比例与强度。
△泛实体瘤 HER2 免疫组化（IHC）结果判读指南（注：肿瘤细胞簇定义为≥5个连续的肿瘤细胞）
质控要求方面，各检测中心应使用经国家药品监督管理局（NMPA）批准的HER2 IHC检测试剂盒，并遵循标准化的染色流程。建议建立包含不同染色梯度的外部对照体系（IHC 0, 1+, 2+, 3+），每批次染色均应包含已知对照组织。实验室应定期参加外部质量评估（如国家病理质控中心组织的室间质评），并由经验丰富的病理医师进行判读，建议双人复核以减少主观差异。报告结果应明确标注IHC评分、肿瘤细胞阳性比例、染色强度和完整性，为临床医师提供清晰决策依据。
综上所述，DESTINY-PanTumor03研究在中国HER2 IHC 3+实体瘤（含CRC和BTC）患者中验证了T-DXd的卓越疗效，为HER2过表达消化道肿瘤的精准治疗提供了重要的本土循证证据。随着抗HER2 ADC药物可及性的提高和更多临床研究结果的公布，HER2 IHC检测应成为晚期CRC和BTC常规分子诊断的核心项目之一。对于考虑HER2靶向治疗的所有泛实体瘤患者均应进行HER2检测。对于复发或转移病灶，应尽可能获取肿瘤组织进行HER2检测。同时对于HER2-ADC的应用，建议采用基于染色强度并以阈值为10%（手术标本）或5个成簇肿瘤细胞（活检标本）的四分级评分体系（0至3+）来进行判读。规范检测流程、统一判读标准、严格质控管理，是实施精准抗HER2治疗、改善患者预后的关键前提。
参考文献
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唐峰 教授
博士，主任医师，教授
复旦大学附属华山医院病理科主任
中华医学会病理学分会第十四届委员会常委、皮肤学组副组长
中国医师协会病理科医师分会第五届委员会常委
上海市医学会病理专科分会第十二届委员会主任委员
《中华病理学杂志》杂志编委