局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）异质性强、预后欠佳，长期治疗选择有限。自2017年PACIFIC研究结果公布以来，以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）序贯免疫巩固治疗已成为该领域标准模式。然而，其5年总生存（OS）率仅为42.9%，无疾病进展生存者仅占33.1%，现有疗效仍有显著提升空间。如何在当前标准治疗基础上进一步优化巩固策略，是该领域持续探索的核心方向。
编者按：局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）异质性强、预后欠佳，长期治疗选择有限。自2017年PACIFIC研究结果公布以来，以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）序贯免疫巩固治疗已成为该领域标准模式。然而，其5年总生存（OS）率仅为42.9%，无疾病进展生存者仅占33.1%，现有疗效仍有显著提升空间。如何在当前标准治疗基础上进一步优化巩固策略，是该领域持续探索的核心方向。
在此背景下，靶向TIGIT的新型免疫检查点抑制剂联合策略备受关注。近期，III期SKYSCRAPER-03研究最新结果于Annals of Oncology杂志发表，该研究旨在评估抗TIGIT抗体Tiragolumab联合阿替利珠单抗对比度伐利尤单抗单药在cCRT后巩固治疗中的疗效与安全性。结果显示，联合治疗未能显示出优于当前标准治疗的临床获益。该阴性结果为TIGIT靶点在肺癌领域的临床转化提供了重要的循证信息，也为局部晚期NSCLC巩固治疗优化策略的探索带来深刻启示。
研究介绍
研究背景
对于体能状态良好、局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，基于铂类的同步放化疗（cCRT）是标准治疗选择。然而，该类患者5年生存率不足20%，预后亟待改善。III期PACIFIC研究首次证实，以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）免疫巩固治疗，可显著改善此类患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），由此确立了免疫巩固治疗在该领域的标准地位。尽管这一进展具有里程碑意义，PACIFIC研究5年随访数据显示，度伐利尤单抗组5年总生存（OS）率仅为42.9%，无疾病进展生存者仅占33.1%，远期预后仍有较大提升空间，尤其在PD-L1阴性NSCLC患者中，仍存在明确的未满足临床需求。
在新型免疫靶点中，TIGIT作为CD28家族成员备受关注，其与PD-1/PD-L1通路可能存在协同抑制效应。Tiragolumab是一种Fc活性抗TIGIT人源化单克隆抗体，II期CITYSCAPE研究显示其联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性晚期NSCLC患者中较阿替利珠单抗单药显著改善客观缓解率（ORR）（31.3% vs. 16.2%）和PFS（HR=0.57，p=0.02），获益主要见于PD-L1高表达（TPS≥50%）患者。基于上述证据，III期SKYSCRAPER-03研究旨在评估Tiragolumab联合阿替利珠单抗作为cCRT后巩固治疗，是否能为局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者带来优于度伐利尤单抗单药的临床获益。
研究方法
SKYSCRAPER-03（NCT04513925）是一项III期、开放性、随机、多中心研究。入组患者须为基于第八版美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册评估的新诊断、经组织学或细胞学确认的局部晚期、不可切除的III期NSCLC，在完成≥2个周期基于铂类药物的cCRT后无疾病进展患者。关键排除标准包括：已知表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性；随机分组前于根治性cCRT期间或之后出现进展；既往接受过除cCRT以外的抗肿瘤治疗或任何免疫检查点抑制剂患者。
随机与分层：符合条件患者按1：1比例随机分配至试验组或对照组，并按东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS评分）、PD-L1状态、分期和组织学类型进行分层。
治疗方案：试验组接受Tiragolumab 840 mg联合阿替利珠单抗1680 mg，每4周一次（Q4W）静脉给药，于每个28天周期第1天给药。对照组接受度伐利尤单抗，方案为10 mg/kg每2周一次（于周期第1天和第15天给药），或1500 mg Q4W（仅适用于体重≥30 kg患者）。两组治疗均最多持续13个周期。前24例患者完成至少2个周期治疗后，由独立数据监查委员会进行安全性导入期审查。
研究终点：主要终点为独立评审机构（IRF）依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的PD-L1阳性（TC≥1%）人群的PFS。关键次要终点为OS和安全性。探索性终点包括依据免疫细胞TIGIT表达水平分层的PFS亚组分析。肿瘤影像学评估于筛选期、治疗期间每8周一次（共48周）、之后每12周一次进行，直至确认疾病进展、撤回知情同意或研究终止。
研究结果
患者基线特征
共829例患者被随机分配，其中试验组413例，对照组416例。PD-L1阳性分析集包含419例患者（试验组209例，对照组210例）。在PD-L1阳性人群中，男性占79.5%，鳞状细胞癌占59.4%，两组间基线特征均衡。PD-L1 TC评分为1%-49%者占50.7%（试验组）和55.7%（对照组），≥50%者两组分别占49.3%和44.3%。cCRT后最佳疗效为部分缓解者两组分别占63.0%和61.7%，疾病稳定者两组分别占37.0%和37.8%。
PFS结果
数据截止日期为2025年5月27日，在PD-L1阳性人群中，中位随访时间33.0个月，试验组中位IRF评估PFS为19.4个月（95% CI 13.8-29.5），对照组为16.6个月（95% CI 11.1-22.8），HR为0.96（95% CI 0.75-1.23，p=0.76），未达到主要终点。12个月PFS率分别为60.0%和55.4%，24个月PFS率分别为46.1%和42.9%。
在全部入组人群中，中位PFS分别为14.2个月和13.8个月（HR=1.00，95% CI 0.84-1.19），12个月和24个月PFS率分别为55.9% vs. 52.1%及39.0% vs. 38.5%。由于主要终点未达到统计学显著性，后续分析均为描述性。
OS结果
在PD-L1阳性人群中，试验组中位OS尚未达到，对照组为54.8个月（分层HR=0.99，95% CI 0.73-1.34）。12个月OS率分别为84.9%和86.5%，24个月OS率分别为72.2%和69.2%。
在全部入组人群中，中位OS分别为45.6个月和45.8个月（HR=0.98，95% CI 0.80-1.20），12个月OS率分别为83.7%和83.2%，24个月OS率分别为67.0%和66.3%。OS结果在各亚组间总体一致。
生物标志物探索
在PD-L1阳性及全人群中均未观察到基于免疫细胞TIGIT表达水平的PFS存在有意义的差异。
安全性结果
安全性分析集包含试验组407例和对照组413例。中位治疗持续时间分别为10.4个月和12.3个月。任何级别不良反应（AE）发生率两组相似（97.5% vs. 97.3%）。3/4级治疗相关AE（TRAE）发生率分别为13.8%和10.7%。导致治疗终止的AE在试验组更常见（15.5% vs. 9.0%），最常见的为肺炎（5.9% vs. 3.6%），此外试验组皮肤相关AE（1.2% vs. 0%）和结肠炎（1.0% vs. 0%）导致停药比例相较于对照组更高。
5级TRAE在试验组发生2例（0.5%），对照组发生7例（1.7%），未显示联合治疗增加致死性毒性。免疫相关不良事件（AESI）在试验组和对照组分别发生76.4%和62.2%。
研究结论
在局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者cCRT后巩固治疗中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗方案虽然耐受性可接受，但未能在PFS或OS方面展现出优于度伐利尤单抗单药的临床获益。该研究未达到预设的主要终点。
研究解读
SKYSCRAPER-03研究的阴性结果为局部晚期NSCLC巩固治疗的联合策略探索提供了重要的循证参考。
主要疗效与安全性结果
本研究在PD-L1阳性人群中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗组中位PFS为19.4个月，度伐利尤单抗组为16.6个月（HR=0.96，p=0.76），未达到预设的统计学显著性边界。在全部入组人群中，两组中位PFS分别为14.2个月和13.8个月（HR=1.00）。OS结果同样未显示联合治疗的优势：PD-L1阳性人群中位OS分别为尚未达到和54.8个月（HR=0.99），全部人群中位OS分别为45.6个月和45.8个月（HR=0.98）。
从安全性角度，联合治疗组3/4级TRAE发生率为13.8%，度伐利尤单抗组为10.7%，两组均未观察到非预期的安全性信号。联合治疗组因AE导致治疗终止的比例为15.5%，高于对照组的9.0%，差异主要来源于免疫相关性肺炎（5.9% vs. 3.6%）和皮肤毒性（1.2% vs. 0%）。然而，5级TRAE在联合治疗组反而低于对照组（0.5% vs. 1.7%）。上述结果表明，在cCRT后巩固治疗场景中，TIGIT联合PD-L1较PD-L1单药未显示出PFS或OS的额外获益。
同类研究的系统性回顾：超越PACIFIC的普遍困境
SKYSCRAPER-03的阴性结果与该领域内多项同类研究的发现具有一致性，反映出在PACIFIC模式基础上寻求突破所面临的普遍挑战。
同步治疗策略方面，PACIFIC-2研究探索了cCRT同步联合度伐利尤单抗后接度伐利尤单抗巩固治疗的方案，未显示出优于标准序贯模式的生存获益。CheckMate-73L研究中，纳武利尤单抗联合同步放化疗后序贯纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗，与放化疗后序贯度伐利尤单抗单药巩固治疗相比，生存结局未达到统计学显著差异。KEYNOTE-799研究中帕博利珠单抗联合cCRT的方案同样未观察到突破性进展。
TIGIT靶点特异性研究方面，除SKYSCRAPER-03外，KEYVIBE-006研究（MK-7684A联合cCRT后接MK-7684A巩固治疗）已终止，PACIFIC-8研究（Domvanalimab联合度伐利尤单抗）仍在进行中。已公布结果的两项研究均未显示抗TIGIT抗体在该场景中的临床获益。
后续研究布局方面，PACIFIC-9研究正在评估度伐利尤单抗联合Oleclumab或Monalizumab对比度伐利尤单抗的疗效，KEYLYNK-012研究则探索帕博利珠单抗同步cCRT后接帕博利珠单抗联合或不联合Olaparib的方案。
上述研究格局提示，在cCRT后这一特定治疗窗口，cCRT在诱导免疫原性细胞死亡、激活T细胞应答的同时，也可能通过上调抑制性免疫细胞群体和免疫检查点分子重塑微环境，联合免疫治疗的增效空间可能因此受到制约。
TIGIT靶点的挑战与研究启示
从靶点开发角度而言，SKYSCRAPER系列研究结果为TIGIT靶点的临床转化提供了重要参照。抗TIGIT抗体在肺癌及其他瘤种中的多项研究未获得阳性结果，提示在缺乏明确预测性生物标志物的情况下，仅依据通路协同的生物学假设进行靶点叠加，难以在临床试验中转化为确证的临床获益。CITYSCAPE研究中观察到的临床获益主要集中在PD-L1高表达患者，提示PD-L1表达水平可能与疗效相关。然而在SKYSCRAPER-03中，即便约半数患者为PD-L1高表达（TC≥50%），联合治疗仍未显示出获益趋势，探索性生物标志物分析亦未发现基于TIGIT表达水平的疗效差异。上述发现提示，目前对于可能从抗TIGIT治疗中获益的优势人群甄别，仍缺乏有效的生物标志物策略。此外，cCRT后肿瘤微环境的动态变化及其对抗TIGIT抗体巩固治疗疗效的影响，目前认知仍较为有限，值得进一步的基础与转化研究予以关注。
研究局限性思考
本研究的设计和实施存在若干值得关注的特点。其一，开放性设计。由于两组药物给药频率不同（试验组Q4W，对照组Q2W或Q4W），实施双盲在实际操作中存在困难。主要终点采用IRF评估以最大限度降低偏倚，但开放性设计仍可能对次要终点评估和安全性报告产生一定影响。
其二，未预设早期无效性分析。若研究方案中包含无效性期中分析，可能更早观察到联合治疗缺乏获益趋势，从而及时终止研究，这一设计选择使得阴性结果直至最终分析方得以揭示。
总结与展望
SKYSCRAPER-03研究结果表明，在局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者cCRT后巩固治疗中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗未能超越度伐利尤单抗单药标准治疗的PFS和OS获益。该结果为TIGIT靶点在该治疗场景中的临床价值评估提供了重要的循证信息，也为局部晚期NSCLC巩固治疗优化策略的探索带来了值得关注的思考方向。
这一结果的公布并不意味着局部晚期NSCLC巩固治疗领域的探索就此止步。目前，多项新型联合策略仍在积极推进中，包括PACIFIC-08研究、PACIFIC-09研究以及KEYLYNK-012研究等。上述研究能否在现有标准治疗基础上实现新的突破，仍有待最终数据的验证。如何筛选出cCRT后最有可能从特定联合方案中获益的患者群体、哪些微环境特征可作为疗效的潜在预测指标、以及如何通过生物标志物策略实现更加精准的患者分层，这些问题仍是该领域后续探索中值得持续关注的方向。
参考文献：
Wakelee HA, Ahn MJ, et al. SKYSCRAPER-03:A Phase III Study of Tiragolumab Plus Atezolizumab Versus Durvalumab in Locally Advanced, Unresectable, Stage III NSCLC After Platinum-Based Concurrent Chemoradiation,Annals of Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2026.07.414.