脑转移（BM）是肺癌最常见的远处转移类型之一，亦为患者死亡的重要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）患者病程中脑转移发生率约30%，小细胞肺癌（SCLC）则高达50%，且预后异质性大，提示临床决策需个体化。既往治疗手段有限，全脑放疗（WBRT）认知功能损害显著，多数全身药物因血脑屏障（BBB）穿透性差，颅内疗效难以令人满意。
编者按：脑转移（BM）是肺癌最常见的远处转移类型之一，亦为患者死亡的重要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）患者病程中脑转移发生率约30%，小细胞肺癌（SCLC）则高达50%，且预后异质性大，提示临床决策需个体化。既往治疗手段有限，全脑放疗（WBRT）认知功能损害显著，多数全身药物因血脑屏障（BBB）穿透性差，颅内疗效难以令人满意。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）与具中枢神经系统（CNS）活性的新一代靶向药物取得长足进步，立体定向放射外科治疗（SRS）及分次立体定向放疗（SRT）亦以更优的安全性和精准性逐步普及，推动局部与全身治疗逐步向联合应用与策略整合的方向转变。然而，治疗顺序优化、联合时机把握及适宜人群筛选仍是现实难题。近期，发表于Annals of Oncology的一篇综述基于最新证据，系统梳理了局部治疗、系统治疗及联合策略的关键成果，探讨个体化治疗背景下的管理路径，以期为临床实践提供参考。
图1.脑转移管理及患者选择策略
局部治疗的研究进展
立体定向放疗：证据积累与适应症拓展
立体定向放射外科治疗（SRS）及分次立体定向放疗（SRT）目前已成为脑转移局部治疗的核心手段，其地位确立得益于多项随机对照试验的证据支持。
表1. 针对脑转移局部治疗的研究（仅放疗）
对于病灶数量有限（如1~4个）的患者，早期研究奠定了SRS单用或联合全脑放疗（WBRT）的基础。一项III期研究显示，在SRS基础上加用WBRT虽可降低颅内复发率，但未能转化为总生存（OS）获益。随后两项随机研究进一步证实，联合WBRT虽改善了颅内控制，却显著增加了神经认知功能下降的风险。上述结果表明，在追求局部控制的同时，必须权衡治疗对认知功能的长期影响。
一项大型前瞻性观察研究（JLGK0901）将SRS的适用边界扩展至多达10个脑转移灶（总容积≤15 cm3）的患者，结果显示不同病灶数组别间的OS及不良事件（AE）发生率并无显著差异，但新发脑转移风险随病灶数目增加而升高。该研究同时明确，体能状态（PS）较差、多发脑转移及颅外疾病未控制是OS降低的独立危险因素。
针对5~20个脑转移灶（总容积≤30 cm3）的患者，近期一项随机III期研究比较了SRS/SRT与海马回避-WBRT（HA-WBRT）的疗效，结果显示SRS/SRT组在6个月生活质量（QoL）保存方面显著优于HA-WBRT组，而两组OS及≥3级AE发生率未见统计学差异。该研究进一步巩固了SRS/SRT在有限数目脑转移灶治疗中的一线地位。此外，多项正在进行的研究（NCT04804644、NCT03550391、NCT03075072、NCT05378633、NCT04891471）正进一步探讨4~20个脑转移灶（≤30 cm3）的最优治疗策略。新神经亚结构（如脑白质、大脑皮层、脑室下区）的界定以及脑组织放射敏感性研究，有望进一步细化剂量限制，更好地保护邻近危机器官。随访期间应系统进行神经认知和QoL评估，以便更好地监测治疗相关不良反应。
全脑放疗的优化策略：认知保护与人群筛选
对于不适合SRS的患者，WBRT仍具临床价值，但认知功能保护已成为治疗决策的核心考量。一项单臂II期研究（RTOG 0933）显示HA-WBRT较历史WBRT队列显著减少了神经认知功能下降（7% vs 30%，P<0.001）。药物保护方面，III期NRG CC001研究证实，在WBRT基础上联合美金刚并采用HA技术，可显著降低认知失败风险（HR=0.74，P=0.016），且不影响OS。上述证据提示，对于必须接受WBRT者，应优先采用HA和/或美金刚保护策略。
此外，III期QUARTZ研究为PS差、不适合积极局部治疗的患者提供了重要参考。该研究显示，最佳支持治疗单独应用与联合WBRT在OS及QoL方面无显著差异，仅年轻且PS良好的亚组可能从WBRT中获益。因此，对于预后极差的患者，应谨慎评估WBRT的获益-风险比，避免无效治疗。
术后放疗方案的演进：从WBRT向SRS/SRT的转变
对于需手术切除的脑转移患者（如大体积、囊性、占位效应明显者），术后局部治疗策略同样经历了重要转型。多项随机试验显示，术后辅助放疗较单纯观察可降低局部复发率。
表2. 针对脑转移局部治疗的研究（术后放疗）
III期NCCTG N107C/CEC.3研究在≤4个脑转移灶（含1个手术切除灶）的患者中直接比较了术后SRS与WBRT的疗效，结果显示SRS组认知恶化无生存期显著延长，≥3级AE较少；尽管颅内无进展时间较短，但两组OS无显著差异。长期随访的二次分析进一步确认了SRS在认知功能和QoL方面的持续优势。
另一项非劣效试验（JCOG0504）亦得出类似结论：术后SRS较WBRT虽中枢神经系统（CNS）无进展生存（PFS）较差，但OS相当且认知副作用更少。II期ESTRON研究结果显示，术后SRT与WBRT在局部控制、CNS PFS及OS方面无差异，但SRT组认知功能恶化较少。
一项纳入558例术后SRT患者的回顾性分析显示，PS良好、放疗（RT）开始时间早及原发肿瘤控制好与OS延长相关；单发脑转移、靶体积≤23 cm3及原发肿瘤控制好有利于局部控制。术后SRT的3年局部控制率达71%，放射性坏死（RN）发生率为8.6%，提示该策略在安全性与有效性之间取得了较好平衡。
基于上述证据，术后SRS/SRT已成为脑转移患者切除后的标准局部治疗方案。对于大体积切除腔或完整病灶，分次SRT正逐步替代单次SRS，因为在保证局部控制的同时可降低症状性RN风险——单次治疗大切除腔的RN发生率可达10%~15%。随着全身治疗疗效不断提升，部分患者或可安全推迟局部治疗，这更凸显了多学科个体化决策的重要性。
系统治疗的突破性进展
血脑屏障（BBB）是制约药物向CNS递送的关键障碍。脑转移灶对BBB的破坏程度不一，病灶间及病灶内部均存在通透性异质性，导致药物暴露不均，故设计高效穿越BBB的小分子药物是实现持久颅内控制的重点方向。
对于多发性小体积无症状脑转移患者，在严格筛选的前提下可推迟先行局部治疗，决策依据包括全身治疗的CNS活性及整体疾病风险。初诊时应全面行分子分型，推荐大panel二代测序，组织不足时血浆液体活检可作补充；脑脊液（CSF）液体活检虽尚未常规应用，但在仅颅内进展时可能更具代表性。过去十年，免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗显著改善了晚期NSCLC的预后。相比之下，SCLC侵袭性更强、脑转移发生更早，5年OS仍低于10%，且关键试验排除了活动性脑转移，该人群证据亟待补充。
免疫检查点抑制剂及联合化疗的颅内活性
免疫治疗在脑转移患者中的应用曾受限于CNS免疫微环境的特殊性，但临床研究已证实ICI可通过外周免疫激活发挥颅内效应。一项II期研究显示，帕博利珠单抗单药在PD-L1≥1%的NSCLC脑转移患者中颅内缓解率达29.7%，而PD-L1<1%者无应答，中位CNS PFS为2.3个月。
另一项纳入多瘤种的II期研究显示，NSCLC颅内缓解率为43%，但≥3级神经毒性达10.5%。此外，CheckMate 817研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗未经治疗的晚期驱动基因阴性NSCLC伴脑转移患者，中位PFS为2.8个月，OS为12.8个月，无严重神经毒性。
表3. 针对脑转移系统治疗的研究（免疫治疗及化免联合）
化疗联合免疫方案展现出更强的颅内活性。ATEZO-BRAIN研究显示，阿替利珠单抗联合卡铂-培美曲塞治疗40例未经治疗的NSCLC脑转移患者，颅内总缓解率（ORR）达42.7%，中位CNS PFS为6.9个月，OS为11.8个月。CAP-BRAIN研究采用卡瑞利珠单抗联合化疗，颅内ORR达52.5%，中位CNS PFS为7.6个月，OS长达21个月，且PD-L1表达与应答相关，>3个脑转移灶则预示更短的CNS PFS。NIVIPI-BRAIN研究亦报告了双免联合化疗的积极疗效。目前有多项试验正在探索强化免疫治疗策略（NCT04967417、NCT04507217、NCT05746481）。
抗血管生成药物亦有所贡献。贝伐珠单抗在临床前和回顾性研究中显示出预防脑转移的潜力，II期BRAIN研究中其联合化疗或厄洛替尼在未经治疗脑转移中取得了令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。多项抗血管生成药物联合免疫的试验正在进行中（NCT02681549、NCT05064280）。
在SCLC领域，CASPIAN和IMpower133研究均证实免疫联合化疗在广泛期SCLC中可改善OS，探索性分析提示对既往治疗稳定的脑转移患者亦有颅内获益。然而，两项试验均排除了活动性未经治疗的脑转移患者。II期LOGiK2001研究专门针对未经治疗脑转移的广泛期SCLC患者，结果显示度伐利尤单抗联合铂-依托泊苷的颅内ORR为66.7%，但中位颅内PFS仅4.2个月，提示单纯免疫治疗在SCLC脑转移中难以实现持久控制，局部放疗仍不可或缺。
新一代靶向药物的颅内高效控制
靶向治疗是脑转移管理中最具变革意义的领域。第三代EGFR-TKI奥希替尼及ALK-TKI（阿来替尼、洛拉替尼）通过优化分子设计实现高效穿越BBB并规避外排泵，从而获得前所未有的颅内控制效果。
表4. 针对脑转移系统治疗的研究（靶向治疗）
III期FLAURA研究显示，奥希替尼较一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变NSCLC患者显著延长PFS（HR=0.46），颅内ORR分别为66%与43%，CNS PFS更长（未达到 vs 13.9个月），OS亦显著改善（HR=0.80）。FLAURA2研究进一步显示，在奥希替尼基础上联合铂类化疗可改善PFS（HR=0.62，P<0.001）和OS（HR=0.77，P=0.02），颅内结局略优于奥希替尼单药。上述研究均纳入了无症状未经治疗的脑转移患者，为推迟先行RT提供了关键依据。在MET介导的耐药中，奥希替尼联合赛沃替尼较赛沃替尼单药亦改善了CNS结局，但样本量有限。
在ALK阳性NSCLC中，随机III期研究显示阿来替尼较克唑替尼的颅内ORR达85.7%，PFS显著延长。CROWN研究显示，三代ALK-TKI洛拉替尼较克唑替尼的CNS PFS HR低至0.06（整体人群）和0.03（脑转移亚组），虽出现少数≥3级神经毒性，但其颅内控制能力显著优于既往药物。新一代高脑穿透性ALK-TKI在经第三代TKI治疗的患者中也显示出良好颅内活性。
上述进展突破了既往以局部治疗为主导的传统治疗模式，如何在更有效的系统治疗时代合理排布局部与全身治疗的顺序，已成为临床决策的核心议题。
联合治疗策略的证据整合
随着系统治疗疗效的提升和局部RT技术的进步，联合治疗策略日益受到重视。在驱动基因阴性NSCLC中，因现有系统治疗方案的颅内活性有限且与PD-L1表达水平相关，推迟RT尚存争议；而在驱动基因阳性NSCLC中，新一代TKI的CNS活性较强，SRS常可延后实施。RT可通过破坏BBB和调节免疫微环境增强系统治疗应答，SRS/SRT在III期研究中已显示出良好的局部控制和可接受的毒性。但先行局部治疗可能改变肿瘤微环境，影响后续药物的颅内渗透，且RN风险在长期生存者中需予以关注。上述因素提示联合策略需在适宜人群中审慎应用。
表5.针对脑转移联合治疗的研究（局部+系统）
放疗与免疫治疗的协同探索
RT可通过破坏BBB和调节免疫微环境增强免疫疗效，但最佳联合时机和获益人群尚未明确。一项回顾性分析发现，先行RT改善了一线免疫单药队列的OS、PFS和CNS PFS，但在化免联合队列中无显著差异，提示联合化疗可能削弱RT的额外获益，但该结论受限于选择偏倚。
前瞻性C-BRAIN II期试验中，先行SRT/WBRT联合铂类化疗和卡瑞利珠单抗在65例患者中取得颅内ORR 78.5%、中位CNS PFS 16.1个月的优异结果，≥3级神经毒性和RN均为5%。随机III期CTONG 2003试验显示，卡瑞利珠单抗联合化疗较化疗单药改善CNS PFS，颅内缓解数值更高，先行RT在有症状亚组中似更获益。
在SCLC中，预防性颅脑照射（PCI）曾被认为可降低脑转移风险并适度改善OS，但在MRI和免疫治疗时代，其在广泛期SCLC中的价值存在争议。HA-PCI已有探索，但仍处于研究阶段。PRIMALung和MAVERICK等研究正在比较PCI联合MRI监测与单纯MRI监测在无脑转移广泛期SCLC中的应用。
对于SCLC脑转移患者，FIRE-SCLC队列和CROSS-FIRE研究比较了SRS与WBRT，结果显示OS倾向SRS而CNS控制倾向WBRT，SCLC组织学未增加神经死亡或软脑膜进展风险。一项前瞻性II期研究针对1~10个脑转移灶的广泛期SCLC患者，结果显示SRS后中位OS为10.2个月，2年神经死亡率20.3%，低于历史WBRT对照，但颅内复发率仍高，提示SRS在SCLC中可减少神经死亡，但尚不能完全替代WBRT的颅内控制优势。
靶向治疗：放疗应否推迟？
CNS高活性TKI的出现使“先行TKI、推迟RT”的策略成为可能。但TURBO-NSCLC回顾性研究纳入317例接受新一代TKI一线治疗的EGFR突变或ALK重排NSCLC患者，发现先行SRS虽改善了局部控制和至CNS进展时间，但未带来OS获益，症状性RN发生率达10%。大体积脑转移（≥1 cm）似乎更可能从先行SRS中获益，但选择偏倚显著。弥漫性脑转移患者中，先行TKI可使CNS疾病降期，病灶数量和体积减少>90%，部分患者由此成为SRS候选者，同时避免了先行WBRT。在此基础上，多项正在进行的研究将为TKI基础上加用先行SRS的价值提供更高级别证据。
目前，对于小体积、无症状脑转移，CNS活性TKI联合严密MRI监测是合理选择；而对于大体积、有症状或位于功能关键区的病灶，无论先行还是在TKI初始应答后，均应考虑早期SRS。
新兴治疗与未来管理框架
抗体药物偶联物与双特异性抗体
新一代治疗药物如抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体展现出颅内活性潜力。尽管单克隆抗体穿越BBB能力有限，ADC仍可能通过脑转移灶内的旁观者效应发挥作用。靶向TROP2的ADC和靶向HER2的ADC在经治NSCLC脑转移中均报告了颅内缓解。然而，ADC与SRT同步使用可能增加RN风险，回顾性研究显示同步治疗2年症状性RN率达8.5%，远高于单用RT。
图2.肺癌脑转移的新兴治疗方法
双特异性抗体可进一步改善全身和颅内控制。MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼较奥希替尼在EGFR突变NSCLC中显著改善PFS，CNS PFS更优（24.9个月 vs 22.2个月）；埃万妥单抗联合化疗亦改善了EGFR外显子20插入NSCLC的PFS。在驱动基因阴性NSCLC中，PD-1/VEGF双特异性抗体较帕博利珠单抗显著延长PFS，无论PD-L1水平，且有颅内活性记录且无颅内出血信号。
表6. 针对脑转移的创新系统治疗研究
SCLC中，靶向DLL3的T细胞衔接器（TCE）塔拉妥单抗在经多线治疗患者中显示出良好的全身和颅内活性，尽管多数患者接受过既往脑部RT。为更好评估颅内疗效，未来试验应系统纳入MRI筛查、设立脑转移队列并排除既往脑部RT。
其他新型疗法，包括mRNA疫苗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、肿瘤电场治疗（TTF）、聚焦超声（FUS）和放射增敏纳米颗粒等相关研究亦在进行中。
软脑膜疾病的挑战与应对
随着生存期延长，软脑膜疾病（LMD）的检出率逐渐上升，尤其在EGFR或ALK驱动NSCLC中更为常见。LMD的诊断仍具挑战性，其临床表现多样，CSF细胞学及钆增强MRI的敏感性均有限。血-脑脊液屏障对药物通透性的限制较BBB更为严格，大分子抗体及ADC难以达到有效CSF浓度，而小分子药物如奥希替尼和洛拉替尼则具有较高的CSF穿透性。未经治疗的LMD中位OS仅4~6周，少数有效应答者可延长至数月。
在预防策略方面，术前SRS通过更精准地覆盖显微病灶、减少正常脑组织照射及降低肿瘤播散风险，有望减少术后LMD的发生。一项比较术前与术后SRT的III期试验初步结果显示，术前SRT治疗完成时间更短，早期神经事件发生率与术后组相近。PROPS-BM大型回顾性协作研究亦显示术前SRT局部控制良好，LMD进展率低，RN发生率可控；在无活动性全身疾病、行整块切除、采用分次治疗及计划靶体积较小的患者中结局更优。
对于已确诊的LMD，受累野放疗仅提供有限的局部控制，而全脑脊髓照射（CSI）可覆盖更广泛的病变范围。一项随机II期试验显示，质子CSI较光子受累野放疗在NSCLC和乳腺癌LMD患者中改善了CNS PFS和OS，且未增加严重毒性。但回顾性研究显示光子CSI生存获益有限，且血液学毒性显著。
获益人群精准筛选
在治疗手段日益丰富的背景下，审慎的患者选择是平衡疗效与毒性的关键。新版DS-GPA已纳入PD-L1表达和驱动基因状态，低PD-L1不仅与脑转移风险升高相关，亦提示免疫治疗获益有限。此外，MYC、CARD11、KEAP1/NRF2等基因组改变可能影响脑转移发生及治疗耐药。
约20%的病例存在颅内与颅外反应不一致，提示脑转移在基因组上可能异于原发灶。CSF ctDNA在仅CNS进展中较血浆ctDNA更具代表性，氨基酸PET及人工智能影像组学等新技术亦有助于辅助诊断。颅内疗效评估需统一标准，RANO-BM的推广有助于规范评价，但各研究间神经认知终点仍不一致。RN是影响长期生存者QoL的重要并发症，单纯SRT后发生率约3%~5%，术后或联合TKI时可达10%，大病灶、高剂量或重复照射及既往神经症状均增加其风险。治疗决策应综合症状负荷、神经认知功能保护及QoL等因素，多学科协作与共同决策应贯穿始终。
总结
综上所述，在系统治疗高效且CNS活性不断增强的时代，肺癌脑转移的管理正经历从“局部优先”向“系统-局部整合”的范式转变。SRT仍是局部治疗的基石，但其应用时机和适应症需重新定义。对于驱动基因阳性且可获取高效CNS穿透性TKI的患者，无症状小体积脑转移可优先选择TKI联合MRI监测、推迟RT；而对于驱动基因阴性或PD-L1低表达患者，早期局部干预仍不可或缺。免疫治疗与RT的协同、ADC与双抗等新药的颅内活性，以及术前放疗、质子CSI等技术创新，将进一步拓展治疗边界。
参考文献：
MAVRIKIOS A, BORTOLOT M, PÉCHOUX C L, et al. Lung Cancer Brain Metastases Management at the Dawn of Personalized Medicine: Are We Ready to Break the Barriers?[J]. Annals of oncology official journal of the European Society for Medical Oncology, 2026, 37(8): 1030-1048.