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温故而知新,哪些研究奠定了肺癌二线免疫治疗格局

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/7/19 10:19:06  浏览量:1013

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以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者,尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。

编者按:以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者,尤其是驱动基因阴性患者的治疗带来了革命性变化。在肺癌领域,ICIs的一线、后线、单药及联合应用等不同的治疗策略均积累了充分的循证医学证据。《肿瘤瞭望》编辑部系统整理既往免疫治疗领域的重要研究,对主要研究结果及临床关心的问题进行系统梳理,以飨读者。本期推送将会聚焦ICIs的二线及以后的治疗。

二线单药治疗
 
Checkmate(CM)-017(鳞癌)和CM-057(非鳞癌)[1,2]两项研究率先在高加索人群中分析了Nivolumab单药二线相较于多西他赛的疗效及安全性。两项研究设计基本相似,无论PD-L1表达水平均可入组且研究均以OS作为主要研究终点,符合入组标准的患者随机分为Nivolumab单药组(3 mg/kg,每2周一次)或多西他赛(75mg/m2)组。两项研究均达到主要研究终点。CM-017研究发现,免疫治疗组和化疗组的OS分别为9.2个月和6.0个月(HR=0.59; 95% CI: 0.44-0.79;P<0.001),1年的OS率几乎翻倍(42% vs. 24%),PFS分别为3.5个月和2.8个月(HR=0.62; 95% CI: 0.47-0.81;P<0.001);ORR分别为20%和9%,3度及以上不良反应分别为7%和55%。
 
CM-057研究在非鳞癌中同样取得了漂亮的结果。免疫治疗组和化疗组的OS分别为12.2个月和9.4个月(HR=0.73; 96% CI: 0.59-0.89;P=0.002),1年的生存率分别为51%和39%,尽管免疫治疗组的PFS在数值上稍差(2.3个月 vs. 4.2个月),但其19%的1年PFS率优于化疗组仅8%的数据;ORR两组分别为19%和12%。相较于化疗54%的3度及以上不良反应,Nivolumab仅10%的比例进一步显示了其良好的安全性。
 
近期更新的数据合并分析了两项研究并展示了超过3年的随访数据[3],结果发现,Nivolumab和化疗组3年OS率分别为17%和8%,且未发现新的不良反应。有趣的是,从另一个队列(CA209-003研究) 报道的数据来看[4],患者5年的OS率为16%,几乎和3年OS率相差无几,说明患者闯过“3年”这一大关以后,将会有持续的生存获益。在16例生存时间超过5年的患者中,10例患者接受了PD-L1检测,其中7例PD-L1≥1%。
 
CM-078则是主要聚焦于亚裔人群,尤其是中国人群的III期研究,其主要结果与全球017/057基本一致,尽管两组的PFS均为2.8个月,但两条曲线分开趋势明显,ORR分别为17%和4%,OS分别为12个月(95% CI: 10.4-14.0个月)和9.6个月(7.6-11.2个月, HR=0.68, 97.7 CI: 0.52–0.90;P=0.0006)。3度及以上的不良反应分别为10%和48%。
 
Keynote(KN)-010研究则分析了Pembrolizumab单药二线治疗NSCLC的疗效及安全性[5]。与其他研究不同,KN-010研究要求PD-L1表达至少1%的患者才可入组。患者分为A(Pembrolizumab, 2mg/kg)、B(Pembrolizumab, 10mg/kg)、C(多西他赛75mg/m2)三组。研究的主要终点为全体人群的PFS、OS及PD-L1≥50%患者的PFS及OS。由于涉及多重性比较问题,OS和PFS的P值分别调整为P<0.00825(单侧)和P<0.001作为校正后的显著性水准。在总体人群中,三组的OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月。A组 vs. C组(HR=0.71, 95% CI: 0.58–0.88;P=0·0008)及B组 vs. C组(HR=0.61, 0.49–0.75;P<0·0001),差异均具有统计学意义;中位PFS分别为3.9个月、4.0个月和4.0个月,A组 vs. C组(HR=0.88, 0.74–1.05;P=0.07) 及B组 vs. C组(HR=0.79, 95% CI: 0.66–0.94;P=0.004)差异均无统计学意义。在PD-L1≥50%的患者中,三组患者的OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月。A组 vs. C组(HR=0.54, 95% CI: 0.38–0.77;P=0·0002),B组 vs. C组(HR=0.50, 0.36–0.70;P<0·0001);三组的PFS分别为5.0个月、5.2个月和4.1个月,A组 vs. C组(HR=0.59, 95% CI: 0.44–0.78;P=0·0001),B组 vs. C组(HR=0.59, 0.45–0.78;P<0.0001)。三组3度及以上不良反应发生率分别为13%、16%和35%。
 
II期POPLAR研究分析了二线Atezolizumab的疗效及安全性[6]。POPLAR研究设计与之前的CM系列研究基本相似,无论患者PD-L1表达水均可入组。研究以50%、5%和1%作为截断值,将患者分为4组(A组≥50%; B组≥5%;C组≥1%; D组<1%)。结果发现,在整体人群中,免疫治疗组和化疗组的OS分别为12.6个月和9.7个月(HR=0.73, 95% CI: 0.53-0.99,P=0.04),两组3度及以上不良反应发生率为11%和39%。基于II期的良好结果,III期OAK研究继续扩大样本含量进行验证[7]。在III期研究中,Atezolizumab和化疗的OS分别为13.8个月和9.6个月(HR=0.73, 95% CI: 0.62–0.87,P=0.0003)。不同PD-L1的表达水平均可获益。在PD-L1≥1%的患者,两组的OS分别为15.7个月和10.3个月(HR=0·74, 95% CI: 0.58–0.93;P=0.0102);而对于PD-L1<1%的患者,两组的OS分别为12.6个月和8.9个月(HR=0.75, 95% CI: 0.59–0.96),两组3度及以上不良反应发生率分别为15%和43%,Atezolizumab显示了其良好的安全性。从最新公布的数据来看[8],Atezolizumab将患者2年OS率提高了10个百分点(28% vs. 18%)。
 
Durvalumab二线治疗NSCLC的疗效及安全性来源于一项篮子试验[9]。在这项单臂的试验中,肺癌队列共入组304例患者,分别有32.6%和46.4%的患者接受Durvalumab单药作为二线和三线治疗。整个队列有10.2%的患者出现了3度及以上不良反应,其中以疲乏和食欲下降最为常见。研究以25%的PD-L1表达水平作为截断值,分为高表达和低表达组,结果发现,高表达和低表达组的ORR分别为19.8%和5.1%,PFS分别为2.1个月和1.4个月,OS分别为13.7个月和7.6个月。
 
ATLANTIC研究[10]则探索了Durvalumab单药三线及三线后治疗晚期NSCLC的疗效及安全性。根据驱动基因突变状态及PD-L1表达水平,研究将患者分为多个队列。在EGFR-/ALK-患者中,队列2a患者的PD-L1≤25%,队列2b的PD-L1>25%,队列3的PD-L1>90%,三个队列的ORR分别为7.5%、16.4%和30.9%,中位PFS分别为1.9个月、3.3个月和2.4个月,中位OS分别为9.3个月、10.9个月和未达到。这说明即使既往经过多线治疗后,Durvalumab单药仍然可以有一定的抗肿瘤活性。
 
尽管在二线及以后的治疗领域,多项前瞻性研究证实了免疫单药治疗的有效性及安全性。但并非所有的ICIs均可作为治疗选择。JAVELIN Lung 200研究[11]探索了Avelumab(10mg/kg,每2周一次)对比多西他赛(75mg/m2)二线后治疗晚期NSCLC的疗效,尽管不同PD-L1表达水平的患者均可入组,但首要研究终点是PD-L1≥1%的患者的OS。遗憾的是两组的OS分别为11.4个月和10.3个月(HR=0.90; 96% CI: 0.72–1.12; 单侧P=0.16)。两组3度及以上不良反应发生率分别为10%和49%。

二线联合治疗
 
除单药外,部分研究还探索了以ICIs为基础的联合治疗的疗效及安全性。阿扎胞苷为 DNA 甲基转移酶抑制剂,主要用于多发性骨髓瘤等疾病的治疗。既往一项研究分析了Pembrolizumab联合CC-486(一款口服阿扎胞苷制剂的疗效及安全性)[12]。符合要求的患者按照1:1的比例随机分入ICIs联合阿扎胞苷组或ICIs联合安慰剂组,主要研究终点是PFS。结果显示,联合阿扎胞苷组和联合安慰剂组的ORR分别为20%和14%,PFS分别为2.9个月和4.0个月(HR=1.374, 90% CI: 0.926-2.38,P=0.2968),两组的OS分别为11.9个月和未达到(HR=1.375, 90% CI: 0.830-2.276,P=0.2968)。两组3度及以上治疗相关的不良反应发生率分别为78.4%和55.1%。研究未能达到主要终点。
 
小结:目前,在二线治疗领域,NCCN指南仅推荐Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三款药物单药应用,且均为I类证据、优先推荐,其中应用Pembrolizumab时要求PD-L1表达水平超过1%。但ICIs联合化疗及其他治疗的相关研究尚需要更多数据。
 
参考文献:
 
1. Brahmer J  et al. N Engl J Med.  2015 Jul 9;373(2):123-35.
 
2. Borghaei H  et al. N Engl J Med.  2015 Oct 22;373(17):1627-39.
 
3. Vokes EE  et al. Ann Oncol.  2018 Apr 1;29(4):959-965.
 
4. Gettinger S  et al. J Clin Oncol.  2018 Jun 10;36(17):1675-1684.
 
5. Herbst RS  et al. Lancet.  2016 Apr 9;387(10027):1540-50.
 
6. Fehrenbacher L  et al. Lancet.  2016 Apr 30;387(10030):1837-46
 
7. Rittmeyer A  et al. Lancet.  2017 Jan 21;389(10066):255-265.
 
8. von Pawel J  et al. Eur J Cancer.  2019 Jan;107:124-132.
 
9. Antonia SJ  et al. J Thorac Oncol.  2019 Jun 19. pii: S1556-0864(19)30475-7.
 
10. Garassino MC  et al. Lancet Oncol.  2018 Apr;19(4):521-536.
 
11. Barlesi F et al. Lancet Oncol.  2018 Nov;19(11):1468-1479.
 
12. Levy BP  et al. Eur J Cancer.  2019 Feb;108:120-128.

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴


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