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WCLC2019丨主席论坛TOP7之LIBRETTO-001研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/9/16 11:04:04  浏览量:695

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RET重排定义了一类特殊类型的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其突变率约占整个肺癌驱动突变谱的2%。

 RET重排定义了一类特殊类型的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其突变率约占整个肺癌驱动突变谱的2%。目前,仅有卡博替尼和凡德他尼两款药物获得NCCN指南推荐。但两款药物治疗效果一般,中位PFS仅为5个月左右,且由于两款药物均是多靶点TKI类药物,因此较大的不良反应限制了其临床广泛应用。在2019年WCLC主席论坛专场,LIBRETTO-001研究公布了Loxo-292(Selpercatinib)在携带RET融合患者中的疗效及安全性数据(摘要编号:PL02.08),有望为这部分患者的治疗带来突破性进展。

 
LIBRETTO-001研究是一项I/II期多队列临床试验(纳入携带RET融合的NSCLC和甲状腺癌患者及RET突变的甲状腺癌患者),研究分为I期剂量爬坡(20 mg 每日一次至240 mg,每日两次)和II期剂量扩展两个阶段,II期推荐治疗剂量设定为160 mg,口服,每日两次。其中肺癌队列入组253例患者,105例经治患者组成首要分析集(PAS集),另有34例为初治患者。研究的主要终点为ORR,次要终点包括反应持续时间、PFS及安全性(图1)。
 
图1. LIBRETTO-001研究设计
 
144例患者中,KIF5B是最常见的融合伴侣,占59%,其次是CCDC6,占22%。在初治的34例患者中,评估为CR、PR或SD的患者分别占3%、82%和9%,仅有3%的患者疗效评估为PD,ORR达到85%(图2),目前,中位PFS和OS尚未成熟。
 
图2. 初治34例患者的瀑布图
 
而对于既往接受过至少1种治疗方案的患者而言,Loxo-292的治疗效果同样惊艳。这一队列共纳入105例患者,所有患者既往至少接受含铂双药化疗,43.8%的患者既往接受过多靶点药物治疗,22.8%为重度治疗患者(指接受至少3种不同治疗)。这105例患者中,分别有2%、66%和26%的患者评估为CR、PR或SD,评估为PD的患者仅为2%,ORR达到68%。11例患者存在CNS转移,分别有18%、73%和9%的患者评估为CR、PR和SD,没有患者评估为PD,ORR和DCR达到了91%和100%,进一步分析发现,既往治疗线数不会显著影响ORR(图3)。
 
图3. 105例经治患者的瀑布图
 
经过中位9.6个月的随访,33例患者出现进展,中位PFS达到18.4个月(95% CI: 12.9-24.9个月),23例患者进展后继续治疗,获得了额外0.2-16.4个月的生存获益。而中位反应持续时间(DOR)达到20.3个月(95% CI: 13.8-24.0个月),OS数据尚未成熟(图4)。
 
图4. 患者的DOR及PFS曲线
 
安全性方面,Loxo-292治疗相关的3度及以上不良反应发生率为26%,最常见严重不良反应为转氨酶升高和高血压,仅有1.7%的患者因治疗相关的不良反应导致停药(图5)。
 
图5. 患者的安全性数据
 
小编认为,Loxo-292是一款值得期待的药物,代表了RET重排患者的突破性疗法。首先,其疗效确实惊艳,即使对于经治患者,其PFS已经超过18个月;该药还具有良好的入颅效果,对脑转移的患者同样具有良好的疗效;其安全性良好,严重不良反应发生率不到30%,因不良反应导致停药的患者不到2%。这样一款高效、低毒的药物应当可以代表该领域未来的进展。
 
但是,目前的数据有几个问题尚不明确:不同的融合伴侣是否影响Loxo-292的疗效?从这项研究来看,KIF5B和CCDC6是两个最常见的融合伴侣,已经超过全部患者的80%,两者的疗效是否有差异?此外,Loxo-292是否可以涵盖所有的由多靶点药物诱导的二次突变?该研究同时附带了一个个案分析,1例42岁携带KIF5B融合的患者接受凡德他尼治疗进展后,发现了获得性V804L守门突变(gatekeeper mutation),后续使用Loxo-292治疗后获得PR的效果。但研究也同样发现了对Loxo-292原发和继发耐药的患者,因此,对这部分患者的识别,有助于携带RET重排患者接受更加精准的治疗。

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴


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