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拨云见日,未来是否可期?——TMB再掀IO浪潮

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/10/15 14:44:20  浏览量:1397

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在免疫治疗引领肿瘤治疗“第三次革命”的时代中,免疫疗效预测标记物的探索赋予了该时代新的任务。

刘文静 马锐丨辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)胸内二科

在免疫治疗引领肿瘤治疗“第三次革命”的时代中,免疫疗效预测标记物的探索赋予了该时代新的任务。非小细胞肺癌(NSCLC)的双免联合治疗中TMB可能成为预测免疫疗效的高潜因子,但目前的研究数据尚未揭示高表达TMB可并驾于OS获益。今年ESMO大会上,来自耶鲁大学医学院的Roy S.Herbst教授公布的一项探索性回顾分析(摘要编号LBA79)显示,组织TMB(tTMB)或可预测帕博利珠单抗单药的疗效及临床预后,TMB再次激起了免疫治疗的波翻浪涌。
 
本项探索性分析中纳入了KEYNOTE-010研究和KEYNOTE-042研究的入组患者。组织TMB评估是基于肿瘤组织以及相应的正常组织DNA的全外显子测序(WES),以进一步分析tTMB与PD-L1 TPS的相关性分析;tTMB以log10转化为连续变量,评价tTMB与临床疗效及预后相关性,主要指标包括:总体生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)等。
 
在KEYNOTE-010研究、KEYNOTE-042研究中,分别有254例、793例患者具有足够的组织DNA,并成功进行WES以评估TMB,共计253例、793例患者纳入tTMB可评估人群。
 
 
两项研究评估人群的基线资料与各自研究中总体人群(1033例、1274例)基本一致,在OS、PFS、ORR等方面与总人群无统计学差异。
 
 
拨云见日
tTMB欲与单免疗效“携手并肩”
 
tTMB与帕博利珠单抗疗效的分析表明,KEYNOTE-010研究中,tTMB在预测帕博利珠单抗组的OS、PFS以及ORR的ROC曲线的P值差异显著(单侧P=0.006,0.001,0.009);KEYNOTE-042研究中,tTMB在预测帕博利珠单抗组的OS、PFS以及ORR的ROC曲线的所有单侧P均小于0.001。两项研究中,tTMB在预测化疗组OS、PFS、ORR的ROC曲线P值均无统计学差异(P>0.05)。
 
tTMB预测ORR的ROC曲线研究显示,KEYNOTE-010研究中,帕博利珠单抗组ROC曲线下面积为0.61(0.50~0.71),化疗组仅为0.40(95%CI 0.21~0.58);KEYNOTE-042研究中,帕博利珠单抗组ROC曲线下面积为0.67(95%CI: 0.61~0.73),化疗组仅为0.57(95%CI: 0.50~0.63)。
 
分析显示tTMB作为连续变量与帕博利珠单抗的疗效相关,与化疗无关。
 
 
在tTMB与PD-L1相关性分析中,无独有偶,两项研究结果惊人般一致:不论是帕博利珠单抗组亦或化疗组,tTMB与PD-L1表达水平均无显著相关。
 
 
未来可期
TMB或可成为IO独立标记物
 
两项研究均以175 mut/exome作为cutpoint进行亚组分析,在两项研究中分别比较了免疫组与化疗组的OS、PFS及ORR。
 
KEYNOTE-010研究中,在tTMB≥175 mut/exome的患者中,帕博利珠单抗组的中位OS为14.1个月,化疗组的中位OS为7.6个月(HR=0.56;95%CI: 0.38~0.83)。两组中位PFS分别为4.2个月和2.4个月(HR=0.59;95%CI: 0.40~0.87);两组ORR分别为23.5%和9.8%。在tTMB<175 mut/exome的患者中,博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为9.3个月和7.2个月(HR=0.85;95%CI: 0.56~1.30),中位PFS分别为3.7个月和3.4个月(HR=1.09;95%CI: 0.72~1.63);ORR分别为16.9%和21.1%。
 
 
KEYNOTE-042研究中,在tTMB≥175 mut/exome的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为21.9个月和11.6个月(HR=0.62;95%CI: 0.48~0.80);中位PFS分别为6.3个月和6.5个月(HR=0.75;95%CI: 0.59~0.95);两组的ORR分别为34.4%和30.9%。在tTMB<175 mut/exome的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为12.0个月和12.3个月(HR=1.09;95%CI: 0.88~1.36);中位PFS分别为4.1个月和6.3个月(HR=1.27;95%CI: 1.04~1.55);两组的ORR分别为18.8%和22.4%。
 
 
两项回顾性分析显示,高tTMB(tTMB≥175 mut/exome)的NSCLC患者,帕博利珠单抗组的OS、PFS及ORR均有一定程度的临床获益,TMB或可成为免疫疗效预测的独立标记物。
 
点评
 
Roy S.Herbst教授公布的分析数据重拳回击了TMB在预测单药免疫治疗疗效的质疑:①TMB作为连续型变量,与帕博利珠单抗单药治疗的疗效相关,与化疗无关;②高tTMB(tTMB≥175 mut/exome)的NSCLC患者,帕博利珠单抗组的OS、PFS及ORR均有一定程度的生存获益,为免疫治疗开拓Chemo-Free的疆土夺取了转机。
 
反观2019 WCLC会议上,KEYNOTE-021研究、KEYNOTE-189研究的探索性分析让人们对处于火热研究的TMB大跌眼镜。从KEYNOTE-021研究到KEYNOTE-189研究,我们看到了tTMB与一线应用帕博利珠单抗联合化疗的疗效无显著相关;TMB高、低表达组中,帕博利珠单抗联合化疗的OS、PFS、ORR亦无明显获益。也许tTMB在筛选帕博利珠单抗联合化疗的获益人群并不占优势,但并非否定了tTMB对于肺癌免疫治疗的意义,而是告诉我们TMB在免疫疗效的评估上并不简单,寻找优势人群可能更为重要。
 
然而,不能忽视的是,这4项探索性的回顾研究,仅纳入了各自研究中的部分亚组人群进行分析,还需要更大样本量进行前瞻性队列研究。
 
目前TMB作为IO biomarker在免疫疗效的预测及临床预后等方面悬而未决。理论上TMB越高,能被T细胞识别的新抗原的产生越多。但并不是每种新生抗原都具备免疫优势,由于免疫系统的“惯性”会忽略掉一些新抗原。即使免疫标记物的道路荆棘重重,但隐没不了TMB在单药免疫疗效预测及预后的锋芒。“宝剑锋从磨砺出,梅花香自苦寒来”!面对着机遇和挑战,在Chemo-Free步步临近的当下,TMB能否成为主导免疫治疗的独立标记物,我们拭目以待。
 
参考文献:
1.Roy S. Herbst, et al. Association between tissue TMB (tTMB) and clinical outcomes with pembrolizumab monotherapy (pembro) in PD-L1-positive advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and -042 trials [EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA79.
2.Garassino MC, Rodriguez-Abreu D, and Gadgeel S, Evaluation of TMB in KEYNOTE-189: Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,OA04.06.
3.Langer CJ, Gadgeel S, and Borghaei H, KEYNOTE-021: TMB and Outcomes for Carboplatin and Pemetrexed With or Without Pembrolizumab for Nonsquamous NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA04.05.
4.Addeo, A., G.L. Banna, and G.J. Weiss, Tumor Mutation Burden-From Hopes to Doubts. JAMA Oncol, 2019. 5(7): p. 934-935.
 
专家简介
 
马锐主任
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任,主任医师,肿瘤学博士,中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职:
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省抗癌协会理事会理事
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员
辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员
中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学、沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。
主持省部级、市级课题9项,获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项,第一及通讯作者发表论文40余篇。
 
刘文静
辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师,肿瘤学博士,参与国家自然科学基金和省自然科学基金两项,发表SCI 3篇,总影响因子10分以上,论文多次被中华医学会全国中青年肿瘤会议、CSCO、JSMO等会议评选为会议论文及壁报交流。CSCO会员,辽宁省细胞生物学学会肺癌诊断与微创综合治疗专业委员会委员。

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴


肺癌

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