免疫检查点PD-1和PD-L1抑制剂已经彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。多项研究表明，无论是一线治疗还是后线治疗，PD-1/L1抑制剂可以显著提高晚期NSCLC患者的无病生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。此外，与化疗相比，PD-1/L1抑制剂更好的安全性也在不同的临床试验中得到了证实。然而，PD-1/L1抑制剂可引起由于免疫系统失衡而导致的与免疫相关的不良事件（irAE），如免疫相关肺炎和肝炎，已经成为临床医生的一大困扰，可引起严重的事件并导致治疗中断，甚至发生死亡。

 

广州医科大学附属第一医院何建行/梁文华教授团队近日在国际期刊Cancer发表了一项单臂及间接对比荟萃分析，对比了在免疫检查点抑制剂基础上，联合化疗对irAE的影响。研究的第一作者为王曼婷、梁恒瑞和王炜。

 

 

研究共纳入来自10项研究的5，931名患者。研究指出，总体而言，PD-1/L1联合化疗时，3级以上的irAE发生率低于单药使用PD-1/L1（7.1％vs 10.6％；RR：0.516，0.291-0.916）。

 

 

不同系统的亚组分析提示，PD-1/L1联合化疗相比较PD-1/L1单用时，免疫相关性肺炎（5.9％vs 7.1％；RR：0.217，0.080-0.588）、免疫相关内分泌不良反应（16.1％vs 20.1％；RR：0.260，0.120-0.564）和免疫相关皮肤不良反应（10.4％vs 12.9％；RR：0.474，0.299-0.751）的发生率均也更低。消化系统相关的免疫相关不良反应在两组是类似的。

 

 

总结：该研究指出在NSCLC一线治疗中，与单药使用PD-1/L1抑制剂相比，化疗联合PD-1/L1抑制剂可降低总体以及大多数免疫相关不良事件的发生率，例如免疫相关性肺炎、内分泌和皮肤不良反应。

 

去年，何建行/梁文华教授团队在International Journal of Cancer发表了一项直接及间接荟萃分析，统计了11个PD-1(L1)抑制剂用于NSCLC晚期一线的随机对照研究，共6，731名患者。联合治疗的PFS（HR 0.64）与OS（HR 0.74）均优于化疗，联合治疗组的PFS也优于PD-1/L1单药治疗（HR 0.71）。尤其在PD-L1≥50％人群中，通过间接对比分析，在PD-L1≥50％人群中联合治疗在PFS（HR=0.54）方面显著优于PD-1 / L1单药。

 

 

 

主要完成人之一的梁文华教授表示，到目前为止，仍没有PD-1/PD-L1单药的基础上对比是否联合化疗的随机对照试验结果公布，基于RCT证据的间接对比是一种可行的方式，此前我们发现了联合化疗可以为PD-1/PD-L1治疗增效，即使是PD-L1表达大于50%的免疫治疗高度敏感人群，可能的原因和化疗自身的抗肿瘤效应、增加癌细胞免疫原性死亡、抑制Treg细胞等机制有关，而本次发现的“减毒（irAE）”效应，可能和化疗避免T细胞的过度激活有关。此外，从原理分析，联合化疗也可通过逆转Treg/杀伤性T细胞比例失衡，减少超进展的发生。根据目前的指南和证据，免疫联合化疗已经成为首选方案，但长期持续使用化疗，对免疫细胞的数量和功能也存在损害，无法使免疫杀伤效应最大化。如何在化疗的获益和损害当中取得平衡，是目前联合治疗研究的重点，我们早前提出一种联合模式——“短程化疗增敏减毒，长期免疫维持，按需化疗辅助”，可能是一种相得益彰的合理选择。