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ASCO-GU 2022丨戴波教授:前列腺癌治疗的各种“梦幻联动”

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/2/21 10:37:54

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2022年ASCO-GU大会于2月17~19日在旧金山以线上、线下相结合的方式举行。

编者按:2022年ASCO-GU大会于2月17~19日在旧金山以线上、线下相结合的方式举行。本次大会的前列腺癌口头报告专场中,报告了PROpel、MAGNITUDE、ARASENS、PRESIDE等几项III期研究结果表明,新型内分泌治疗(NHT)联合PARP抑制剂(PARPi),以及联合化疗正成为前列腺癌的新治疗模式,将进一步影响未来的治疗格局。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院戴波教授介绍和点评如下。
 
PARPi和NHT的“梦幻联动”
 
临床前研究显示,雄激素剥夺治疗(ADT)后,PARP调控的修复通路在前列腺癌中表达上调。因此,通过PARP抑制剂(PARPi)和AR信号通路抑制可能产生联合抗肿瘤作用。本次ASCO-GU大会报道了多项PARPi联合新型内分泌治疗(NHT)的研究。
 
III期PROpel研究纳入796例mCPRC患者,入组时无需考虑HRR状态。患者按照1:1比例随机分配至奥拉帕利+阿比特龙组(n=399)或安慰剂+阿比特龙组(n=397),主要终点是研究者评估的rPFS,次要终点包括OS等。此次中期分析显示达到了主要终点,奥拉帕利组患者rPFS相较于安慰剂组有显著延长(16.6 vs 4.8个月;HR 0.66,95%CI:0.54~0.81;P<0.0001),亚组分析显示循环肿瘤DNA检测HRR突变阳性(HR 0.54,95%CI:0.36~0.79)或阴性(HR 0.76,95%CI:0.59~0.97)患者均有获益。OS结果尚未成熟,但奥拉帕利组有获益趋势(HR 0.86,95%CI:0.66~1.12)。安全性方面,两组患者的常见≥3级AE为贫血(15.1% vs 3.3%),停药率分别为13.8%和7.8%。
 
 
MAGNITUDE研究则是评价尼拉帕利或安慰剂联合阿比特龙用于mCRPC一线治疗的III期临床试验,共入组423例患者(其中尼拉帕利212例),但该研究在入组时根据HRR状态分为HRR突变阳性和HRR突变阴性两个队列。主要终点是BRCA1/2突变以及所有HRR突变患者由BICR评估的rPFS。此次中期分析显示达到主要终点,相较于安慰剂+阿比特龙,尼拉帕利+阿比特龙可显著改善BRCA1/2突变(16.6 vs 10.9个月;HR 0.53,95%CI:0.36~0.79,P=0.0006)和所有HRR突变(16.5 vs 13.7个月;HR 0.73,95%CI:0.56~0.96,P=0.0217)患者的rPFS。研究者评估的rPFS和BICR一致。此外,HRR突变患者接受尼拉帕利治疗的TTCC、TTSP、TTPP、ORR均有改善,OS尚未成熟。未观察到新的安全性信号。在HRR突变患者中,尼拉帕利组和安慰剂组的3/4级AE率分别为67%和46.4%,停药率分别为9%和3.8%。
 
 
 
PROpel、MAGNITUDE研究均证明PARPi+NHT用于mCRPC一线治疗可以改善患者rPFS,但两项研究设计有所不同,前者无需考虑HRR。本次ASCO-GU大会还报告了另一项正在进行的III期Alliance A031902研究,该研究评价的是他拉唑帕尼+恩扎卢胺一线治疗mCRPC,同样无需考虑HRR状态,但该研究采用的是PFS和OS双终点。此外,III期Talapro-3研究则将评估他拉唑帕尼+恩扎卢胺用于mHSPC治疗的疗效和安全性。期待这些研究结果的进一步报道。
 
前列腺癌NHT新模式的探索
 
目前,NHT已经贯穿mHPSC和mCRPC的全程管理,但仍有一些争议问题,比如mHPSC尚无标准方案,化疗、NHT均可选择;mCRPC一线治疗中缺乏不同NHT的直接对比,尚不能确定最佳治疗顺序。本次ASCO-GU大会口头报告的两项研究提供了新的视野。
 
NHT在mHPSC领域的多数研究是以ADT或第一代ARi作为对照,今年ASCO-GU大会报道的III期ARASENS研究评价了达罗他胺+ADT+多西他赛的三联方案对比ADT+多西他赛的疗效和安全性。此次分析显示达到主要终点,达罗他胺组相较于安慰剂组的死亡风险显著降低32.5%(HR 0.675,95%CI:0.568~0.801;P<0.0001)。次要终点方面,达罗他胺组的至CRPC时间(HR 0.357,95%CI:0.302~0.421;P<0.0001)、至疼痛进展时间(HR 0.792,95%CI:0.660~0.950;P=0.0058)至首次症状性骨骼事件时间、至开始后续治疗时间均有改善;联合治疗并未增加毒性反应,两组患者的3/4级TEAE率分别为66.1%和63.5%,主要为中性粒细胞减少症(33.7% vs 34.2%);停药率分别为13.5%和10.6%。
 
 
在mCRPC领域,III期PRESIDE研究则提供了一种新的治疗模式:在恩扎卢胺一线失败后,二线治疗继续保留恩扎卢胺,给予恩扎卢胺+化疗。该研究将271例恩扎卢胺一线进展的患者随机分配至恩扎卢胺+化疗组或安慰剂+化疗组。结果显示,恩扎卢胺组的中位PFS(9.53 vs 8.28个月)、TTPP(8.44 vs. 6.24个月,HR 0.58;95%CI:0.41~0.82;P=0.002)、PSA缓解率(55.9% vs 37.0%)均有不同程度的改善。在安全性方面,联合治疗同样没有增加毒副作用,恩扎卢胺组和安慰剂组的3/4级TEAE分别为61.8% 和62.2%,停药率分别为8.8%和 6.7%。
 
 
综上所述,联合治疗将成为转移性前列腺癌治疗研究的重要方向。不同PARP抑制剂联合不同新型内分泌治疗的组合方案,已经布局在mCRPC和mHSPC的全程管理中。从当前PROpel、MAGNITUDE研究结果来看,PARPi+NHT表现良好的疗效和安全性,或将进一步改变mCRPC一线治疗格局。除了PARPi+NHT以外,NHT+化疗也同样表现巨大潜力,ARASENS研究证实对于mHPSC患者NHT+化疗的效果优于单独化疗,而PRESIDE研究则表明NHT+化疗在二线治疗中的良好疗效和安全性。
 
参考文献:
 
[1]PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).ASCO-GU2022,Abstract #11
 
[2]Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations.ASCO-GU2022,Abstract #12
 
[3]Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial.ASCO-GU2022,Abstract #13
 
[4]A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-na?ve, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE.ASCO-GU2022,Abstract #15
 
专家简介
 
戴波教授
 
医学博士、主任医师、博士生导师
 
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任
 
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会秘书长
 
中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员
 
上海市泌尿外科学会委员
 
担任以下学术期刊编委:《中华泌尿外科杂志》、《中国癌症杂志》、《南方医科大学学报》、《中国癌症防治杂志》
 
两届中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”
 
两届中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“MDT卓越医师”
 
中国泌尿肿瘤杰出青年奖
 
人民好医生(金山茶花—杰出贡献奖,泌尿肿瘤领域)
 
两届好大夫在线“年度好大夫”
 
上海市泌尿外科学会年度风云人物、仁心医者(上海市杰出专科医师奖提名奖)
 
上海市卫生系统优秀青年人才、复旦大学十大医务青年

版面编辑:张靖璇  责任编辑:彭伟彬

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