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VESPER研究:膀胱癌化疗的“新”标准

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/3/12 11:05:21

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目前,国内外指南推荐非转移性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)进行术前新辅助化疗(NAC),但最佳NAC方案尚不确定,临床上大多采用GC(吉西他滨+顺铂)方案。GETUG-AFU V05 VESPER研究是膀胱癌围术期治疗发展20多年以来,第一个头对头比较GC和ddMVAC(剂量密集甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂)用于MIBC新辅助治疗的Ⅲ期临床试验。近日,JCO杂志在线发表了该研究随访40个月的结果。

目前,国内外指南推荐非转移性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)进行术前新辅助化疗(NAC),但最佳NAC方案尚不确定,临床上大多采用GC(吉西他滨+顺铂)方案。GETUG-AFU V05 VESPER研究是膀胱癌围术期治疗发展20多年以来,第一个头对头比较GC和ddMVAC(剂量密集甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂)用于MIBC新辅助治疗的Ⅲ期临床试验。近日,JCO杂志在线发表了该研究随访40个月的结果。

 
 
根治性膀胱切除术仍然是非转移性MIBC局部治疗的金标准,采用新辅助化疗可带来5%的OS绝对获益,但最佳的NAC方案仍有待讨论。已有Ⅱ期试验证实,ddMVAC新辅助治疗具有良好的耐受性,且可带来显著的病理和放射学降期[1-2];有回顾性研究显示ddMVAC新辅助治疗的3年DFS率略高于GC方案(54.9% vs 63.3%)[3]。Ⅲ期GETUG-AFU V05 VESPER研究旨在进一步前瞻性比较ddMVAC和GC新辅助治疗的疗效和安全性[4]
 
该研究从法国28家中心入组了500例的cT2-4aN0-xM0原发性MIBC患者,随机分配至:
  • ddMVAC组:甲氨蝶呤30mg/m2(d1)+长春碱3mg/m2(d2)+多柔比星30mg/m2(d2)+顺铂70mg/m2(d2),每2周一次,共6个疗程。
  • GC组:吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂70mg/m2(d2),每3周一次,共4个疗程。
 
研究的主要终点是3年无进展生存期(PFS),次要终点包括化疗毒性、新辅助治疗缓解率、手术相关严重并发症、至进展时间(TTP)、总生存期(OS)等。
 
ITT人群共有493例进入分析,其中GC组245例,ddMVAC组248例。基线特征如表1所示。
 
图1. 研究的CONSORT流程图
 
表1. 基线特征
 
病理缓解率
 
dd-MVAC组和GC组分别有84例和71例患者观察到完全病理缓解(pCR;ypT0pN0),两组的pCR率分别为42%和36%,无显著差异(P=0.2),但在dd-MVAC组中观察到更高的局部控制率(pCR、肿瘤缩小或局限于器官)(P=0.021)。dd-MVAC组和GC组根治性切除术后的切缘阳性率分别为5.6%和6.0%(均为10例)。
 
无进展生存期
 
如表1所示,该研究中有56例患者接受了辅助治疗,437例仅接受了新辅助治疗。对于所有患者而言,dd-MVAC组的3年PFS率相较于GC组更高,但没有显著统计学意义(64% vs 56%,HR 0.77,95%CI:0.57~1.02,P=0.066;图2A)。
 
研究人员对3年PFS率的Cox比例风险回归分析发现,如果仅从新辅助治疗(n=437)来看,dd-MVAC组的疾病进展或死亡风险可显著降低30%(HR 0.70,95%CI:0.51~0.96,P=0.027),3年PFS率分别为66%和56%(表2,图2B)。
 
图2. 所有患者和新辅助治疗患者的PFS K-M曲线
 
表2. 3年PFS率的Cox比例风险回归
 
对于新辅助治疗后接受了膀胱切除术的患者(GC组198例,ddMVAC组199例),与达到pCR的患者相比,ypTis、Ta或T1、ypN0分期患者的复发或死亡风险并无增加(HR 1.13,95%CI,0.53~2.39),而ypT2N0(HR 2.61,95%CI:1.38~4.95)、ypT≥3或ypN+(HR 10.3,95%CI:6.37~16.8)的风险有增加。
 
暴露和安全性
 
既往已报道过该研究的安全性等次要终点[5],共有23(4.7%)例患者因肾功能衰竭而停止化疗(GC组12例,ddMVAC组11例)。常见的≥3级AE为血液毒性,dd-MVAC组和GC组分别为52%和55%,dd-MVAC组观察到的严重贫血发生率更高(P<0.001),乏力(P<0.001)、恶心/呕吐(P=0.003)更常见。化疗期间发生4例死亡,包括dd MVAC组的3例患者,分别死于猝死、肺栓塞和感染性休克。
 
研究人员还分析了新辅助治疗后接受膀胱切除术患者的手术相关严重并发症。在28名患者中观察到早期(第一个月)并发症(其中GC组16例)。相比之下,只有9例发生延迟(1-3个月)并发症(其中GC组4例)(表3)。手术相关的严重并发症分为三类:感染、消化道并发症、血管并发症。总体上,GC组(n=20)的术后严重并发症比dd-MVAC组(n=14)更常见
 
表3. 两组新辅助治疗患者的手术相关并发症
 
其他次要终点
 
在所有患者中,dd-MVAC组的TTP显著延长(69% vs 58%,HR 0.68,95%CI:0.50~0.93,P=0.014;图3A)。在新辅助治疗患者中,dd-MVAC组的3年TTP率同样显著更高(71%vs 59%,HR 0.62,95%CI:0.44~0.85],P=0.005;图3B)。在最初3年的随访中,165例患者观察到进展,GC组和dd-MVAC组分别有96例(64%)和69例(67%),其中骨转移44例(27%),肺转移33例(20%),肝转移33例(20%)。
 
图3. 所有患者和新辅助治疗患者的TTP K-M曲线
 
研究计划在5年随访后进行OS分析。根据目前中位随访40个月的数据来看,ddMVAC组患者有OS获益趋势(HR 0.74,95%CI:0.55~1.00;图4A),其中新辅助治疗患者中ddMVAC组的死亡风险则可降低34%(HR 0.66,95%CI:0.47~0.92;图4B)。
 
图3. 所有患者和新辅助治疗患者的OS K-M曲线
 
研究人员认为,VESPER试验是MIBC化疗史上的一个里程碑。虽然ddMVAC组的3年PFS率有所改善,未达到其主要终点;但在新辅助治疗人群中,ddMVAC组的3年PFS率显著提高,这表明dd-MVAC方案更优,应作为MIBC患者的新辅助治疗选择。关于OS的最终数据有望证实这些结果,未来也可将dd-MVAC用于联合免疫治疗的试验。
 
▌参考文献:
 
[1]Choueiri TK, Jacobus S, Bellmunt J, et al. Neoadjuvant dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with pegfilgrastim support in muscle-invasive urothelial cancer: pathologic, radiologic, and biomarker correlates. J Clin Oncol. 2014;32(18):1889-1894. doi:10.1200/JCO.2013.52.4785
 
[2]Plimack ER, Hoffman-Censits JH, Viterbo R, et al. Accelerated methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin is safe, effective, and efficient neoadjuvant treatment for muscle-invasive bladder cancer: results of a multicenter phase II study with molecular correlates of response and toxicity. J Clin Oncol. 2014;32(18):1895-1901. doi:10.1200/JCO.2013.53.2465
 
[3]Lee Y, Kim YS, Hong B, Cho YM, Lee JL. Comparison of clinical outcomes in patients with localized or locally advanced urothelial carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy involving gemcitabine-cisplatin and high dose-intensity MVAC. J Cancer Res Clin Oncol. 2021;147(11):3421-3429. doi:10.1007/s00432-021-03582-x
 
[4]Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial [published online ahead of print, 2022 Mar 7]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102051. doi:10.1200/JCO.21.02051
 
[5]Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Randomized Phase III Trial of Dose-dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin, or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer. Analysis of the GETUG/AFU V05 VESPER Trial Secondary Endpoints: Chemotherapy Toxicity and Pathological Responses. Eur Urol. 2021;79(2):214-221. doi:10.1016/j.eururo.2020.08.024

 

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

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