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双免联合,除了CTLA-4,还有这个靶点

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/5/21 9:56:19

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虽然针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂可以给患者带来获益,但仍有部分患者对这一治疗策略无响应。目前,已经发现了CTLA-4、TIGIT及VISTA等众多新的免疫检查点,其中,部分PD-1联合CTLA-4的策略已经获得FDA批准。近期,第二个靶点TIGIT联合PD-L1的组合——CITYSCAPE研究发表于Lancet Oncology杂志。

前言:虽然针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂可以给患者带来获益,但仍有部分患者对这一治疗策略无响应。目前,已经发现了CTLA-4、TIGIT及VISTA等众多新的免疫检查点,其中,部分PD-1联合CTLA-4的策略已经获得FDA批准。近期,第二个靶点TIGIT联合PD-L1的组合——CITYSCAPE研究发表于Lancet Oncology杂志。

 
 
研究背景:针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂单药或联合化疗是驱动基因阴性患者的一线标准治疗,但部分患者对这一治疗策略缺乏响应,因此,还存在未被满足的医疗需求。与其他免疫检查点抑制剂的联合治疗可以提高缓解深度及响应持续时间,进一步扩大获益人群。这一治疗策略已经在PD-1联合CTLA-4的策略中实现。TIGIT与其配体结合可抑制T细胞激活,体外研究发现,应用针对TIGIT的单克隆抗体可以恢复免疫响应,且TIGIT和PD-1的表达存在相关性,在老鼠模型中,同时使用TIGIT及PD-L1的抑制剂可起到协同增效的作用。
 
Tiragolumab 是一款针对TIGIT的人源化单克隆抗体,前期临床研究中发现,该药与其他PD-1的免疫检查点抑制剂联合治疗具有良好的耐受性。这项II期临床研究旨在探索Tiragolumab 联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性人群中的疗效及安全性。
 
研究方法:这是一项II期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,纳入初治PD-L1≥1%的非小细胞肺癌患者,年龄18周岁以上,携带EGFR基因突变的患者排除入组。研究允许无症状脑转移的患者入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例,随机分为阿替利珠单抗1200 mg联合Tiragolumab 600 mg,每3周一次治疗,或单纯阿替利珠单抗治疗。研究基于PD-L1的表达水平、组织病理类型及既往吸烟状态进行分层。研究不允许交叉。PD-L1基于22C3抗体进行,主要研究终点为ORR和PFS,次要研究终点为安全性、耐受性、响应持续时间及OS。
 
研究结果:从2018年8月至2019年3月,共计275例患者接受筛查,联合治疗组和单药治疗组分别入组68例和57例患者,两组患者基线特点均衡可比。
 
疗效:在首次数据分析时,联合治疗组和单药治疗组分别出现35例和47例终点事件,中位随访时间5.9个月,两组分别有32例和19例患者仍然接受治疗,两组ORR分别为31.3%和16.2%,P=0.031;两组中位PFS分别为5.4个月和3.6个月,HR=0.57,P=0.015。此次数据分析时,OS及DOR的数据尚未成熟。2021年8月,经过中位30.4个月的随访后,数据进行第2次分析,此次分析时,两组分别有18%和0%的患者仍然接受治疗,ORR分别为38.8%和20.6%,P=0.013。PD-L1高表达患者两组ORR分别为69.0%和24.1%,而PD-L1表达1~49%的患者ORR相似,分别为16%和18%。本次数据分析时,两组分别有57例和64例患者出现终点事件,中位PFS分别为5.6个月和3.9个月,HR=0.62,P=0.013,而这一结果主要是由PD-L1高表达的患者驱动,PD-L1在1~49%的患者,两组中位PFS相似。两组中位DOR分别为17.6个月和10.7个月。在PD-L1≥50%的患者,两组中位DOR分别为15.7个月和8.2个月,而在1~49%的患者,DOR分别为17.8个月和18.8个月,数据类似。两组中位OS分别为23.2个月和14.5个月,HR=0.69,P=0.093。PD-L1高表达的患者在联合治疗组更长,而1~49%的患者,两组OS相似。
 
ITT人群的PFS 及OS
 
安全性:两组分别有82%和71%的患者出现任何级别治疗相关不良反应,其中,3度以上不良反应最为常见的为脂肪酶升高(9% vs. 3%),联合治疗组有两例患者因治疗相关的不良反应而导致死亡,两组严重不良反应发生率分别为21%和18%。
 
研究结论:Tiragolumab联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性的初治晚期非小细胞肺癌患者中显示了有临床意义改善的ORR及PFS,且耐受性良好。
 
▌参考文献:
 
DOI:10.1016/S1470-2045(22)00226-1

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


CTLA-4

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