ASCO热评丨张盛教授:PFS可以取代OS作为mHSPC临床研究的主要终点吗?

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/14 12:16:05

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随着治疗手段的发展,晚期前列腺癌患者的生存期逐渐延长,这意味着以金标准总生存(OS)为主要终点的新药研究需要更长时间的随访,受到后续治疗的影响更加复杂。

编者按:随着治疗手段的发展,晚期前列腺癌患者的生存期逐渐延长,这意味着以金标准总生存(OS)为主要终点的新药研究需要更长时间的随访,受到后续治疗的影响更加复杂。因此,有越来越多的呼声希望以无进展生存(PFS)等中间临床终点(ICE)作为OS的替代终点,以加快临床试验进程。在2022年ASCO大会的前列腺癌口头报告专场中,报道了一项将PFS作为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)临床研究中OS替代终点的研究(摘要号:5006)。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张盛教授介绍和点评如下。

研究简介
 
Assessing intermediate clinical endpoints(ICE)as potential surrogates for overall survival(OS)in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC).
 
评估中间临床终点(ICE)作为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者总生存期(OS)的潜在替代指标
 
背景:假设放射学无进展生存(rPFS)和临床无进展生存(cPFS)是转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者总生存(OS)的有效替代终点,可能用于加速3期临床试验。STOPCAP M1合作研究旨在探讨这一假设。
 
方法:从比较mHSPC治疗方案(对照组或研究组的ADT或ADT+多西他赛)的13/26个合格随机试验中获得了个体患者数据(IPD)。评估rPFS和cPFS作为潜在的替代中间临床终点(ICE)。rPFS定义为从随机化到放射学进展(根据方案定义)或任何原因死亡(以先发生者为准)的时间;cPFS定义为从随机化到影像学进展、症状、开始新治疗或死亡的时间,以先发生者为准。OS定义为从随机化到因任何原因死亡的时间,如果患者没有死亡,则在最后一次随访日期对其进行审查。该研究实施了两阶段元分析验证模型,其中必须满足试验水平和患者水平替代的条件。研究人员计算了替代阈值效应(STE),这是估计OS非零效应所需的最小非零效应。
 
结果:从1994-2012年13个试验中随机抽取8592名患者的IPD进行分层分析。共有5377人死亡,其中3971人(74%)死于前列腺癌。存活患者的平均随访时间为75.6个月。此外,还有6227起rPFS和6314起cPFS事件。中位OS、rPFS和cPFS分别为49.4、26.8和25.2个月。rPFS的STE为0.82,cPFS为0.84。
 
 
结论:rPFS和cPFS似乎都是OS的有效替代终点。0.82或更高的替代阈值效应使得rPFS或cPFS可以作为主要终点,作为mHSPC患者3期临床试验中OS的替代终点,并将加快试验的进行。计划在具有其他作用机制的药物试验中验证这些ICE。
 
专家点评
 
随着晚期前列腺癌治疗的多样化、复杂化,患者的生存期也逐渐延长。各种治疗正逐渐提前到激素敏感阶段。能否找到替代OS的中间临床研究终点,从而加速临床研究及药物开发,具有重要的意义。本研究以激素敏感阶段的晚期前列腺癌治疗RCT数据,获得了重要的个体患者数据。发现了rPFS和cPFS具有很强的OS相关性和替代阈值效应。
 
该研究主要有以下优势:(1)获得了13个RCT的个体患者数据(IPD),这很不容易,也很有说服力。(2)在获得的8592例个体患者数据中,大部分已经死亡和获得了进展数据,这使得IPD非常可信,也提高了可信度。(3)STE大于0.8,数据具有可靠性。
 
然而,该研究也存在以下劣势:(1)即使获得了13个RCT数据,也只占26个RCT的一半。(2)入组时间为1994-2012年,跨越了18年。期间新治疗的出现等等,会干扰生存期的计算。(3)这些年来,晚期前列腺癌的治疗进展多,各种新药,如镭223、LU 177、PROVENGE和新型内分泌治疗等等,并没有在分析数据中得到体现,难以扩展到这些治疗。(4)在各种研究中,rPFS、cPFS等的定义是不断变化的,这也影响了相关结论。
 
总之,对于化疗药及ADT治疗,似乎可以接受本研究结论;但对于其他新型疗法,如放射性配体疗法、新型内分泌治疗等,目前似乎还无法让医学界以及FDA接受rPFS和cPFS作为研究的替代终点。
 
张盛 教授
 
复旦大学附属肿瘤医院,泌尿肿瘤内科,副主任医师,副教授 
 
擅长泌尿肿瘤(尤其膀胱癌,睾丸癌,肾癌以及脐尿管癌,阴茎癌,Paget’s 病等少见肿瘤),的化疗及综合治疗。
 
独立设计并完成的研究论著发表于JCO, JNCI等顶尖杂志。
 
中国泌尿肿瘤MDT卓越医师。
 
泌尿肿瘤(前列腺癌,膀胱癌等)指南编写者之一(内科治疗)。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


前列腺癌

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