患者，女，61岁（初诊），因“发现右侧乳房肿物2月余”于2013年12月就诊。
病例介绍
患者，女，61岁（初诊），因“发现右侧乳房肿物2月余”于2013年12月就诊。
月经史：已绝经。
既往史：无特殊。
家族史：无肿瘤家族史。
体格检查：右乳内象限可触及一肿物，2cm×1cm×1cm，边界不清，活动度较差。对侧乳腺未触及肿物，双侧腋窝及双侧锁骨上未触及肿大淋巴结。
影像学检查：
乳腺钼靶：右乳内上象限见不规则结节影，大小约12×10mm，分叶状，呈毛刺。
全腹彩超：未见肝脏占位。
胸部CT：未见肺部占位。
PET-CT：未见骨转移。
ECOG评分：0。
肿瘤标志物正常范围。
右乳肿物穿刺病理（2013年12月）：送检乳腺穿刺标本，符合乳腺浸润性癌，具体分型待免疫组化。
初步诊断：右乳浸润性癌（cT1N0M0，IA期）
治疗经过
手术及术后辅助治疗
2013年12月14日，患者于全麻下行右侧乳腺癌改良根治术。
术后病理（右乳）：乳腺浸润性导管癌，组织学分级2级，腋窝淋巴结1/14个见癌转移。
免疫组化：Ki67（40%+），ER（90%+，3+），PR（-），HER2（2+），FISH阴性。
术后诊断：右乳浸润性癌（pT1cN1M0，IIA期，Luminal B型）。
术后患者接受“EC-T”方案8周期化疗，后补充辅助放疗，并予依西美坦内分泌治疗，定期随访。
2020年4月24日随访复查：
乳腺+腋窝淋巴结彩超：右侧腋窝多发淋巴结，性质待定。
胸部磁共振：1、右侧腋下新增肿大淋巴结，转移瘤待除；2、左乳内上象限新增病灶，考虑不典型增生。
2020年4月28日行左乳+右腋窝穿刺术。穿刺病理（左乳）： 送检少量乳腺穿刺组织，见少量高级别导管原位癌。穿刺病理（右腋窝）：镜下见腺癌浸润。
诊断：1、右侧乳腺浸润性癌（rT1N3cM0，IIIc期）术后综合治疗后腋窝颈部淋巴结转移，分子分型：HR+/HER2-；2、左侧乳腺原位癌。
晚期一线治疗（2020.5.22-2023.2.21）
2020年5月22日起，患者接受“氟维司群+哌柏西利”内分泌治疗，治疗期间，患者的经过多次复查随访。
2023年2月9日随访复查发现：颈部淋巴结超声提示右侧颈后及锁骨上多发肿大淋巴结。
2023年3月3日随访复查：腹部磁共振提示肝右叶的外中部近包膜下占位性病变，考虑为转移瘤。
2023年2月17日行右锁骨上淋巴结穿刺术。
穿刺病理（右锁骨上淋巴结）： 穿刺活检组织，符合乳腺癌非特殊类型浸润性癌转移，组织学分级2级。
免疫组化：Ki67（30%+），ER（80%阳性，强），PR（1%阳性，弱），HER2（1+）。
诊断：1、右侧乳腺浸润性癌（rT1N3cM1，IV期）术后综合治疗后腋窝颈部淋巴结、肝、肺转移，分子分型：HR+/HER2低表达；2、左侧乳腺原位癌。
病例小结
患者初诊为HR+/HER2-（FISH阴性）早期乳腺癌，术后完成化疗、放疗及内分泌辅助治疗，获得6年多的长期无病生存；2020年首次复发后，基于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗疗效不劣于化疗且耐受性更佳的数据，我们为其选择氟维司群+哌柏西利一线方案，患者取得约33个月的PFS；当患者疾病再次进展时，我们果断对转移灶进行再活检，确认HER2由2+转为1+，精准锁定HER2低表达状态，并依据DB-04和DB-06研究的循证证据及国内外指南推荐，二线治疗换用T-DXd。治疗至今患者用药已超过39个月，且肝脏、颈部等转移灶全部消失，且全程未发生≥3级不良事件，尤其未出现间质性肺病，验证了T-DXd长期用药的安全性。
专家点评
该病例完整呈现了一例HR+/HER2低表达乳腺癌患者从初诊、手术、辅助治疗、首次复发、一线内分泌治疗长达33个月，到内分泌耐药后经T-DXd治疗获得超过39个月持续缓解，其中有几个关键点值得深入探讨。
一、初始治疗与长期随访的意义
患者2013年初诊为IIA期Luminal B型乳腺癌，接受规范的手术、化疗、放疗及内分泌治疗，获得了约7年的无病生存期（2013年至2020年）。这提示规范的综合治疗是延长患者生存的基础。2020年首次复发后，患者接受“氟维司群+哌柏西利”一线内分泌治疗，PFS达33个月，再次印证了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的优异疗效。
二、精准分子分型指导治疗决策
患者在疾病进展后，及时对转移灶进行了再次穿刺活检，免疫组化显示HER2从最初的2+（FISH阴性）转变为1+，明确为HER2低表达。这一动态监测为后续治疗决策提供了关键依据。临床实践中，对于复发转移患者，建议对转移灶进行再次活检以明确当前分子分型，指导精准治疗。
三、T-DXd的长期疗效：从DB-04到DB-06，持续拓展获益边界
DB-04研究是全球首个针对HER2低表达乳腺癌并获得阳性结果的III期临床研究，奠定了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌二线治疗的标准地位。在此基础上，DB-06研究进一步将治疗线数前移，聚焦于既往接受过1-2线内分泌治疗、但晚期阶段未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者。DB-06研究结果显示，在HER2低表达人群中，T-DXd组中位PFS达13.2个月，而医生选择化疗组仅为8.1个月（HR=0.62，P＜0.001）；T-DXd组客观缓解率（ORR）达56.5%，化疗组为32.2%。在ITT人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，化疗组为8.1个月（HR=0.63）。DB-06研究的阳性结果进一步拓展了T-DXd的获益人群，为内分泌经治、化疗未经治的HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了全新的治疗选择。
本病例患者在一线氟维司群+哌柏西利治疗进展后，转移灶再活检提示HER2由2+转为1+，精准锁定HER2低表达状态。患者自2023年4月起接受T-DXd治疗，用药已超过39个月（截至目前已用药38个周期），且肝脏、颈部等转移灶全部消失，PFS远超临床研究的中位值。这充分说明在真实世界临床实践中，部分患者可从T-DXd治疗中获得持久且深度的疾病缓解。这一长期疗效的实现，既得益于T-DXd独特的作用机制——靶向HER2的ADC药物精准递送高活性载荷至肿瘤细胞，也与患者良好的体能状态和规范的治疗管理密不可分。
四、长期用药安全性的实践启示
T-DXd在带来卓越疗效的同时，其安全性管理不容忽视。本病例患者在接受T-DXd的治疗中，未发生≥3级不良事件，未出现ILD等需要停药的特殊不良事件，整体耐受性良好。这一真实世界的安全性数据验证了T-DXd长期用药的可行性和可控性。
值得注意的是，T-DXd的安全性管理需要建立全程化的监测体系。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（以下简称共识）[3]为临床提供了全面的规范化管理方案。《共识》指出，在T-DXd治疗前，充分的与患者及主要照顾者的沟通可以帮助患者建立合理的治疗期望，加强对不良事件的警惕性，提高患者的用药依从性和配合疾病管理的协作性。对于恶心、呕吐等消化道反应，《共识》建议在输注后第2～4天继续预防性使用止吐措施。一般人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂的二联预防方案，呕吐高危人群采用地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂的三联预防方案。当患者合并使用可能导致便秘的药物时，建议患者摄入高膳食纤维的食物，当出现便秘的时候在下一治疗周期预防性使用缓泻剂。≥3级腹泻不良事件需中断T-DXd的使用，待恢复至≤1级时继续给药。恢复时间≤3天可维持原剂量继续给药，若恢复时间＞3天则需降低1个剂量水平继续给药。
对于ILD这一需要特别关注的不良事件，《共识》指出使用T-DXd治疗应加强对ILD/肺炎不良事件的监测，教育患者及时报告相关症状。1级ILD/肺炎不良事件应暂停T-DXd给药至恢复为0级，恢复时间≤28天可维持原剂量继续用药，恢复时间＞28天则应降低1个剂量水平继续用药。≥2级ILD/肺炎不良事件应永久停止使用T-DXd。发生2级ILD/肺炎不良事件时应立即开始皮质类固醇治疗［≥1 mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］，持续≥14天，5天内没有改善应加强皮质类固醇剂量［2 mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］或改为静脉注射甲泼尼龙。发生≥3级ILD/肺炎不良事件时应立即开始高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗（500～1000 mg/天，持续3天），然后服用≥1 mg/（kg·d）的泼尼松龙（或等效物），持续≥14天，若5天内仍没有缓解，可考虑除激素外的其他疗法。
本病例的成功管理经验提示：T-DXd的长期用药安全性是可控的，关键在于“预防为主、早期识别、及时干预”的管理策略。在充分的不良事件预防和监测体系下，患者可以长期耐受T-DXd治疗并获得持续的临床获益。
▌参考文献：
[1] Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690
[2] Yamashita T,Sohn JH,Tokunaga E,et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in previously treated Asian patients with HER2-low unresectable/metastatic breast cancer:subgroup analysis of the DESTINY-Breast04 study.Breast Cancer.2024;31(5):858-868.doi:10.1007/s12282-024-01600-7
[3] 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):304-318. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
王瑞娟 教授
福建省立医院乳腺外科副主任医师、硕士生导师、教学主任
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会乳腺肿瘤防治分会青委副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会乳腺肿瘤微无创分会常务委员
中国医药生物技术协会生物溶瘤专业委员会第一届常务委员
福建省肿瘤防治联盟专业委员会委员
福建省中西医结合学会普外科分会委员
福建省癌症康复协会专业委员会委员
主持多项省自然课题及厅青年课题
叶松青 教授
福州大学附属省立医院乳腺外科主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
《福建卫生报》健康大使
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》编委、《中国肿瘤外科杂志》编委