2026年9月12日至15日，韩国首尔，全球肺癌学术的最强音将在此奏响。作为全球胸科肿瘤学领域规模最大的学术盛会，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2026世界肺癌大会（WCLC）将汇聚全球顶尖研究者、临床医生及患者倡导者，集中呈现肺癌诊疗领域的前沿突破与未来图景。
编者按：2026年9月12日至15日，韩国首尔，全球肺癌学术的最强音将在此奏响。作为全球胸科肿瘤学领域规模最大的学术盛会，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2026世界肺癌大会（WCLC）将汇聚全球顶尖研究者、临床医生及患者倡导者，集中呈现肺癌诊疗领域的前沿突破与未来图景。
本届大会，来自南京脑科医院脑转移瘤诊疗中心方申存教授团队开展的一项前瞻性Ⅱ期研究入选。该研究聚焦EGFR突变非小细胞肺癌在三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后发生软脑膜转移这一临床难题，评估高剂量伏美替尼联合经Ommaya囊脑室内培美曲塞的疗效与安全性，并探索脑脊液循环肿瘤DNA（CSF ctDNA）的监测和预后价值。
研究介绍
研究背景
软脑膜转移是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）中最棘手的中枢神经系统并发症之一。即使三代EGFR-TKI显著改善了中枢控制，耐药后出现的软脑膜转移仍进展迅速，缺少公认的标准挽救方案。脑脊液腔室可能形成药理学庇护所，有限的药物暴露使肿瘤细胞得以持续存活，也为强化中枢药物暴露和局部给药提供了理论依据。
伏美替尼具有中枢神经系统穿透能力，提高剂量有望进一步增强脑脊液中的靶向抑制；经Ommaya囊脑室内给予培美曲塞，则可绕过血脑屏障，使药物直接进入脑脊液循环。研究团队据此将系统靶向治疗与脑室内局部化疗结合，希望同时覆盖EGFR依赖性肿瘤克隆和可能对化疗敏感的EGFR非依赖性克隆。
研究设计
这是一项在南京医科大学附属脑科医院开展的单中心、前瞻性、单臂Ⅱ期研究（ClinicalTrials.gov：NCT06339242）。2024年1月至2025年3月，共纳入40例EGFR突变非小细胞肺癌软脑膜转移患者，所有患者均在三代EGFR-TKI治疗后进展。患者每日口服伏美替尼160 mg，并经Ommaya囊接受脑室内培美曲塞30 mg：诱导期1周内给药2次，随后每3周1次、共4个巩固周期，此后每月维持，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
疗效按照RANO-LM标准综合神经系统检查、增强MRI和脑脊液细胞学进行评估。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS）和颅内客观缓解率（iORR）；次要终点包括总生存期（OS）、颅内疾病控制率（iDCR）和安全性。研究还对配对脑脊液与血浆ctDNA以及治疗期间连续脑脊液样本进行了靶向测序。
研究结果
患者基线特征
中位年龄57岁，女性占60.0%；ECOG PS 2分和3分患者分别占27.5%和72.5%，显示该队列总体状况较差；57.5%的患者合并脑实质转移；87.5%的患者入组时颅外疾病稳定；全部患者既往均接受过至少一种三代EGFR TKI；45.0%的患者在四线及以后接受伏美替尼。
联合方案显示颅内抗肿瘤活性
在40例患者中，17例达到客观缓解，18例疾病稳定，5例疾病进展。iORR为42.5%（95% CI 27.0%～59.1%），iDCR为87.5%（95% CI 73.2%～95.8%）。中位随访12.5个月后，中位iPFS为9.56个月（95% CI 7.25～11.88），中位OS为15.41个月（95% CI 12.72～18.10）。
较高累计脑室内培美曲塞剂量与更长iPFS相关
累计脑室内培美曲塞剂量≥200 mg的患者较<200 mg者获得更长的中位iPFS（10.64个月 vs 7.03个月；HR=2.51，95% CI 1.15～5.47；p=0.021），但OS差异未达到统计学显著性。研究同时发现，获得客观缓解或疾病稳定的患者累计脑室内培美曲塞剂量高于疾病进展者。该结果提示充分完成脑室内治疗可能与颅内控制有关，但由于累计剂量会受到治疗持续时间和早期进展影响，这一相关性不能直接解释为剂量增加带来的因果获益。
安全性总体可管理
最常见的治疗相关不良事件为骨髓抑制（37.5%），其次为恶心（22.5%）、呕吐（20.0%）、乏力（20.0%）、皮疹（17.5%）和腹泻（15.0%）。12例患者（30.0%）出现3～4级治疗相关不良事件，其中3～4级骨髓抑制发生率为15.0%，肝功能损害为5.0%；另各有1例发生3～4级化学性脑膜炎、癫痫和中枢神经系统感染。研究未观察到治疗相关死亡。
CSF ctDNA呈现更高检出敏感性及探索性预后价值
37例患者获得可分析的基线配对脑脊液和血浆样本。任意体细胞突变在CSF ctDNA中的检出率为100%，明显高于血浆的37.8%；EGFR L858R和EGFR 19del在脑脊液中的检出率也分别高于血浆（67.6% vs 21.6%；29.7% vs 10.8%）。CSF中的最大变异等位基因频率（maxVAF）同样显著高于血浆（p<0.0001），显示脑脊液更能反映软脑膜腔室内的肿瘤分子信息。
探索性阈值分析显示，基线CSF maxVAF>0.5的患者中位iPFS和OS均短于maxVAF≤0.5者：iPFS为6.2个月与12.1个月（HR=2.48，p=0.024），OS为10.5个月与19.8个月（HR=3.12，p=0.0039）。在29例具有连续脑脊液样本的患者中，治疗后各时间点maxVAF的动态均值>0.5也与较短iPFS和OS相关。由于阈值来自本队列内部优化、连续取样并不完整，这些结果应视为探索性发现，仍需在预设阈值的独立队列中验证。
图1 配对CSF与血浆的突变谱、检出率和maxVAF比较，以及基线与连续监测CSF maxVAF的探索性生存分层
CSF，脑脊液；ctDNA，循环肿瘤DNA；maxVAF，最大变异等位基因频率；iPFS，颅内无进展生存期；OS，总生存期。
研究者说
方申存教授：方申存教授表示，三代EGFR-TKI耐药后的软脑膜转移具有明显的治疗困境：不少患者颅外病灶仍稳定，疾病进展却集中在脑脊液腔室。高剂量伏美替尼联合脑室内培美曲塞，旨在兼顾全身治疗与脑脊液腔室的局部药物暴露。研究人群既往治疗较多，且72.5%的患者ECOG PS为3分；联合方案仍获得42.5%的颅内客观缓解率和87.5%的颅内疾病控制率，中位iPFS和OS分别为9.56个月和15.41个月，为后线治疗提供了需进一步验证的前瞻性探索数据。
CSF ctDNA结果为研究增加了转化医学维度。与血浆相比，脑脊液更直接地呈现软脑膜腔室内的分子图谱；基线及治疗过程中的maxVAF与生存结局相关，提示CSF ctDNA未来可能用于风险分层和动态监测。但在进入临床决策之前，仍需统一取样时间、检测流程和阈值定义，并在更大样本中进行前瞻性验证。
同时需要强调的是，骨髓抑制、胃肠道反应及Ommaya囊相关不良事件仍需规范管理。单臂研究无法区分两种治疗各自的贡献，40例的单中心样本也限制了结论外推。下一步需要通过多中心、对照性研究验证疗效，并结合脑脊液药代动力学、连续ctDNA和标准化RANO-LM评估，明确最适人群、给药强度和疗程。
综上所述，该研究围绕三代EGFR TKI耐药后软脑膜转移提出了一种候选挽救治疗策略，并以连续脑脊液检测连接临床疗效与分子风险。现阶段结果提示有必要开展更大规模验证，也提示软脑膜转移的治疗评估应同时关注临床、影像、细胞学和脑脊液分子信息。
专家简介
方申存 教授
主任医师，博士
南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院 脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象，江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省“六个一工程”拔尖人才，江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会内科学分会青委副主任委员，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，中国健康促进基金会呼吸病专委会委员，江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇
参考文献：Fang Shencun, et al. High-dose furmonertinib plus intraventricular pemetrexed for EGFR-mutant NSCLC with leptomeningeal metastases after 3rd-generation TKI failure: a phase II study. 2026 WCLC. P3.274