近年来，随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）可及性的增强、临床研究探索的深入，期应用范围已逐步从激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌晚期走向早期，成为了辅助治疗的标准选择之一。与此同时，CDK4/6i经治耐药也成为了HR+/HER2-乳腺癌晚期阶段面临的重要问题。因此，河北医科大学第四医院耿翠芝教授盘点了CDK4/6i再挑战所面临的耐药、安全性、循证不足等问题，并深入探讨了全球首个CDK2/4/6i库莫西利从机制到临床破局靶向CDK再挑战的光明前景，为中国患者带来了更加契合临床需求的全新选择。
编者按：近年来，随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）可及性的增强、临床研究探索的深入，期应用范围已逐步从激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌晚期走向早期，成为了辅助治疗的标准选择之一。与此同时，CDK4/6i经治耐药也成为了HR+/HER2-乳腺癌晚期阶段面临的重要问题。因此，河北医科大学第四医院耿翠芝教授盘点了CDK4/6i再挑战所面临的耐药、安全性、循证不足等问题，并深入探讨了全球首个CDK2/4/6i库莫西利从机制到临床破局靶向CDK再挑战的光明前景，为中国患者带来了更加契合临床需求的全新选择。
CDK4/6i迈向早期，晚期一线面临耐药难题
HR+乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占70%，其中早期患者高达95.2%，复发转移是其重要致死原因[1]。对于早期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，辅助内分泌治疗为患者带来了极大获益，我国2013-2022年数据显示90%的患者接受了辅助治疗[2]。
近年来，CDK4/6i联合内分泌治疗的地位不断夯实，其应用范围逐渐从后线走向前线。随着moarchE研究、NATALEE研究、DAWNA-A研究等结果的陆续披露，CDK4/6i已经成为国内外指南共同推荐的中高危HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助内分泌治疗标准方案。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版 精要本）》（CBCS指南）将CDK4/6i联合内分泌治疗作为中危且pN1及高危HR+早期乳腺癌初始辅助内分泌治疗的“推荐”级别或“考虑”级别方案[3]。
自2021年中国批准首个CDK4/6i用于HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗之后，其应用已接近5年。2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）上徐兵河院士披露的一项真实世界研究显示，2013~2022年我国≤40岁HR+/HER2-早期乳腺癌患者应用CDK4/6i辅助治疗比例为3.81%，＞40岁患者为1.82%[4]。2022~2023年间我国真实世界中应用CDK4/6i辅助治疗患者中，约12.2%的患者在约1年内因疾病复发停药[5]。随着2024年CDK4/6i辅助治疗适应症进入国家医保，早期应用的患者比例进一步扩大，越来越多患者在一线治疗时即面临CDK4/6i耐药难题。
对于CDK4/6i经治后耐药进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在初始（一线）治疗时，我国指南建议参考二线方案，推荐抗体偶联药物（ADC）、更换CDK4/6i+更换内分泌治疗、根据基因表达应用对应靶向治疗、HDAC抑制剂等治疗策略[3]。其中，CDK4/6i再挑战因循证证据有限、安全性等问题，仅被《CBCS指南》列为“考虑”级别方案；《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026）》（CSCO BC指南）也将之作为“II级推荐”，证据水平为[2A][6]。
CDK4/6i再挑战，寻觅优化升级策略
CDK4/6i经治进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌应用CDK4/6i再挑战循证证据有限，呈现出部分有效、整体不充分的特点，难以满足临床需求。目前仅三项III期研究取得临床获益：postMONARCH研究显示，对于既往CDK4/6i+AI一线进展或早期CDK4/6i辅助治疗后复发的患者，阿贝西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群的研究者评估（INV）的中位无进展生存（PFS）为6.0个月 vs 5.3个月（HR=0.73, 95%CI 0.57-0.95, P=0.017）[7]。EMBER-3研究显示，在所入组的CDK4/6i经治亚组中，Imlunestrant联合阿贝西利与Imlunestrant单药的mPFS为9.1个月和3.7月（HR=0.51, 95%CI 0.38-0.68）[8]。VIKTORIA-1研究的Study1部分则主要纳入晚期阶段CDK4/6i联合AI经治进展患者，gedatolisib+哌柏西利+氟维司群组较氟维司群组改善mPFS，为9.3个月vs 2.0个月（HR=0.24, 95%CI 0.17-0.35, P<0.001），同时gedatolisib+氟维司群组的mPFS为7.4个月，获益趋势不及三联方案[9]。上述研究纳入中国患者较少，而其余CDK4/6i再挑战研究多为II期研究或阴性结果，故CDK4/6i再挑战仍需更充分的循证以及更契合中国患者需求的研究。
多项CDK4/6i再挑战研究不幸铩羽的原因或与其耐药机制相关，包括RB蛋白失活、ESR1突变、PAM通路变异、CDK2激活等。其中，CDK2-cyclinE通路的代偿性上调，被认为是CDK4/6i耐药的重要驱动因素。当CDK4/6被抑制时，CDK2的异常激活可以形成绕过CDK4/6的旁路激活途径，进一步使下游RB蛋白磷酸化，促进E2F基因转录，致使CDK4/6i耐药。可以认为CDK4/6是细胞周期的"启动按钮"，而CDK2是"最终确认键"。从机制出发，探索克服CDK4/6i耐药的新型药物是优化晚期HR+乳腺癌治疗策略的重要途径。
此外，安全性的优化也是必不可少的。荟萃分析显示CDK4/6i联合内分泌一线治疗时，较单纯内分泌治疗严重不良事件（SAE）风险显著增加54%（RR=1.54，95% CI: 1.30至1.82，P < 0.01）[10]，其≥3级不良事件（AE）以血液学毒性、胃肠道毒性为主。SONIA研究对CDK4/6i一线或二线应用的疗效及安全性获益予以综合评估。A组一线CDK4/6i联合内分泌治疗，进展后予以内分泌治疗；B组一线内分泌治疗，进展后二线CDK4/6i联合内分泌治疗。结果显示，A组较B组改善了mPFS，但未能改善mOS，且≥3级AE发生风险增加了42%，以血液学毒性为主[11,12]。因此，若尝试在CDK4/6i经治的HR+晚期乳腺癌初始（一线）治疗时应用CDK4/6i在挑战，减轻以血液学毒性为代表的不良反应也以优化方向之一。
全球首个CDK2/4/6i库莫西利获批，HR+乳腺癌一线升阶破局
面对早期阶段CDK4/6i经治后进展HR+晚期乳腺癌的诸多挑战，我国自主原研的全球首款CDK2/4/6i库莫西利从机制到临床为靶向CDK再挑战带来破局。
从机制层面而言：一方面，库莫西利可与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，这是传统CDK4/6i所不具备的独特优势，从而有效克服CDK4/6i的耐药性，提升临床疗效。另一方面，库莫西利通过引入异丙基吲哚母核，增强了与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性，对CDK6的抑制作用较弱，而传统的CDK4/6i则对CDK4和CDK6同步抑制。如此一来，库莫西利较传统CDK4/6i在机制层面降低了对骨髓高表达CDK6的抑制剂作用，减轻了血液学毒性。
在临床疗效层面：2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了孙涛教授、欧阳取长教授共同领衔的TQB3616-II-04研究结果。该研究纳入CDK4/6i辅助或一线经治的中国HR+/HER2-乳腺癌患者，允许接受不超过1线晚期化疗，不超过2线晚期内分泌治疗。结果显示，库莫西利联合氟维司群治疗CDK4/6i经治患者确认的客观缓解率（cORR）为32.4%，10个月PFS率为61.8%，≥3级中性粒细胞减少发生率仅为5.7%，未见治疗相关停药，初步验证了在CDK4/6i经治患者的疗效与安全性[13]。
图1. TQB3616-II-04研究疗效瀑布图
在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌时，宋尔卫院士与殷咏梅教授领衔随机、双盲、III期CULMINATE-2研究取得了可靠的疗效与安全性，于2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以最新突破摘要（LBA）的形式重磅公布。该研究纳入了中国72家中心、432例未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，显示库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长了研究者（INV）评估mPFS，为NR（尚未达到）vs 20.2 个月，疾病进展/死亡风险降低44%（HR=0.56, 95%CI 0.40-0.78, P=0.0004）；增强了肿瘤缓解深度，ORR为59.3% vs 42.3%。安全性方面，库莫西利联合氟维司群主要的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，发生率为20.3%，停药率仅为3.5%，大多不良事件为1~2级，印证了其机制优势[14]。
图2. CULMINATE-2研究INV PFS曲线
基于CULMINATE-2研究结果，2026年4月29日，NMPA正式批准库莫西利“联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗”。这是继2025年12月基于CULMINATE-1研究获批“联合氟维司群用于既往接受内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者”适应症后的新里程碑，构建了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线到后线的全病程治疗版图。
图3.库莫西利获批一线适应症（来源：NMPA官网）
库莫西利作为我国原研的全球首款CDK2/4/6i，深度契合中国HR+晚期乳腺癌患者的临床需求。首先，其在机制层面具有克服CDK4/6i耐药、减轻血液学毒性的特点。第二，在临床疗效层面，针对CDK4/6i耐药患者，TQB3616-II-04研究展现了其克服耐药、稳定发挥疗效的特点；CULMINATE-2研究进一步证实了其疗效与安全性在靶向CDK的药物中效果突出。第三，在安全性层面，库莫西利能够降低血液学毒性，提升患者治疗依从性和生活质量。第四，该治疗策略相关研究均为中国人群产出的中国数据，与临床实践相符，更具参考价值。
如今，CDK4/6i在HR+乳腺癌早期阶段应用的日益广泛，耐药人群日渐增多，库莫西利一线、二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症的获批，将为此类患者晚期阶段初始（一线）治疗提供克服耐药、安全高效的治疗新选择。期待今年的医保谈判亦能取得好结果，使之顺利纳入明年的新医保目录，惠及广大中国患者。
参考文献
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耿翠芝 教授
二级教授、博士研究生导师
河北医科大学第四医院乳腺中心
中国女科技工作者协会理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会主任委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员