在乳腺癌的临床诊疗发展历程中，人表皮生长因子受体2（HER2）是极为关键的分子靶点。随着病理检测技术的进步和对肿瘤分子特征认知的深化，医学界对HER2的理解正经历重要转变。传统的二元分类法已被打破，HER2低表达（HER2-low）及超低表达（HER2-ultra low）概念的提出，结合新型HER2 ADC的临床应用，正在为晚期乳腺癌患者群体重塑治疗格局[1]。
在乳腺癌的临床诊疗发展历程中，人表皮生长因子受体2（HER2）是极为关键的分子靶点。随着病理检测技术的进步和对肿瘤分子特征认知的深化，医学界对HER2的理解正经历重要转变。传统的二元分类法已被打破，HER2低表达（HER2-low）及超低表达（HER2-ultra low）概念的提出，结合新型HER2 ADC的临床应用，正在为晚期乳腺癌患者群体重塑治疗格局[1]。
一、从“二元分类”到精准细分：HER2低表达与超低表达的临床界定
乳腺癌的HER2状态过去主要通过免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术进行“阳性”或“阴性”的二元划分。在传统的评估标准中，IHC 3+或IHC 2+且ISH扩增定义为HER2阳性；而IHC 0、1+以及IHC 2+/ISH无扩增的病例，均被统称为“HER2阴性”。在这种分类体系下，传统抗HER2靶向治疗的获益人群被严格限定于HER2阳性患者[1]。
然而，后续的临床与转化医学研究表明，在庞大的“HER2阴性”群体中，超过半数的肿瘤细胞表面实际上存在微量的HER2蛋白表达。由此，“HER2-Low”概念在临床上被正式确立——即病理评分IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性。
近年来的病理学探索进一步拓展了这一分类的边界。在传统意义上被视为完全阴性的IHC 0人群中，研究人员发现部分患者的肿瘤细胞膜存在极微弱、不完整的染色（IHC 0伴微弱膜染色），这一特定的亚型被进一步定义为“HER2-Ultra low”[1]。研究表明，在HR阳性乳腺癌患者中，HER2低表达与超低表达群体占据了相当大的比例。这种精准的分子分型不仅是对肿瘤异质性的客观反映，也为后续靶向干预人群的扩容提供了坚实的病理学基础。
二、内分泌治疗进展后的临床挑战：HR阳性晚期乳腺癌的生存困境
对于HR阳性、HER2低表达或超低表达的晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗（常联合CDK4/6抑制剂等靶向药物）是目前标准的临床一线治疗方案。通过阻断激素受体通路，该方案在疾病初期通常能够有效抑制肿瘤进展。
然而，肿瘤细胞的代谢和信号传导具有高度的复杂性与适应性。随着内分泌治疗的持续，肿瘤细胞微环境会发生改变，旁路信号通路被激活，进而导致患者产生获得性耐药。当患者在转移性疾病阶段经历一种或多种内分泌治疗后出现疾病进展（PD）时，临床的后续治疗选择往往面临显著局限[2]。
在过去，这部分晚期患者由于肿瘤表面的HER2靶标浓度较低，无法从传统的抗HER2单克隆抗体治疗中获益，通常不得不转向传统的单药化学治疗。传统化疗通过非特异性的细胞毒性机制抑制肿瘤增殖，其作用缺乏靶向性，在杀伤癌细胞的同时，也会对骨髓、胃肠道黏膜等正常组织造成不可避免的损伤。其带来的广泛毒副反应不仅显著降低了晚期患者的生活质量，且传统化疗在延缓疾病进展（PFS）及延长总生存期（OS）方面的临床获益往往较为有限[1]。因此，如何为这部分经历内分泌治疗耐药的晚期患者寻求兼顾疗效与安全性的创新治疗手段，是临床亟待解决的重大需求。
三、精准靶向与机制创新：新型HER2 ADC重塑治疗格局
面对上述临床挑战，新型HER2 ADC展现出了突破性的治疗潜力，正在逐步改变晚期HR阳性乳腺癌的治疗格局。
新型HER2 ADC的设计机制有别于传统的靶向药物。它并不单纯依赖抗体去阻断肿瘤的细胞内信号传导，而是将特异性抗体作为“靶向递送载体”。新型HER2 ADC能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面的微量HER2蛋白，通过内吞作用进入肿瘤细胞内部，随后在溶酶体的作用下释放高活性的细胞毒性载荷，从而直接导致肿瘤细胞凋亡[2]。
这种创新的作用机制降低了药物对高浓度HER2靶点的绝对依赖。得益于此，新型HER2 ADC的临床应用范围实现了重要拓展。目前，该类药物在中国已获批用于治疗“既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的、不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达成人乳腺癌患者”。
这一适应症的获批具有重要的临床意义。它标志着HER2靶向治疗的边界首次正式下探至HER2超低表达亚型。对于在转移阶段经历内分泌治疗进展的HR阳性晚期患者而言，新型HER2 ADC提供了一种全新的靶向干预模式，填补了该领域精准治疗的空白[1,2]。
四、规范化临床应用与治疗优势分析
在现代精准医疗的框架下，新型HER2 ADC的临床应用具有明确的规范要求。其适应症的界定基于严谨的临床研究数据：首先，患者必须通过标准病理检测确认为HR阳性，且HER2表达状态符合低表达或超低表达的诊断标准；其次，在治疗线数的选择上，该治疗主要针对在晚期转移阶段已接受过至少一种内分泌治疗并出现进展的群体。对于初诊且仍对内分泌治疗敏感的患者，常规的内分泌联合方案依旧是治疗基石。
相较于传统化疗方案，新型HER2 ADC在内分泌耐药的HR阳性晚期患者中展现出明确的机制优势。传统化疗的非靶向性往往带来较大的全身毒副负担。而新型HER2 ADC通过识别微量HER2蛋白实现靶向递送，能够显著提高肿瘤局部组织内的药物浓度。此外，该类药物搭载的细胞毒性载荷具有高膜穿透性，可产生显著的“旁观者效应”。这意味着释放的毒性分子不仅能杀伤结合了抗体的癌细胞，还能穿透细胞膜，杀伤周边尚未表达或不表达HER2蛋白的异质性肿瘤细胞[2]。
基于DESTINY-Breast06等大型Ⅲ期临床研究的循证医学证据，这种创新的治疗机制能够更有效地控制晚期HR阳性乳腺癌的进展。对于那些在内分泌治疗中遭遇瓶颈、既往只能依赖传统化疗的HER2低表达及超低表达患者而言，新型HER2 ADC确立了新的治疗标准，带来了切实的生存获益与临床新选择。
▌参考文献：
[1] Zhou L, Zhang Y, Zhang J, Wang H, Zhao B, Cai Y, Qu Y, Li X, Zhang D. Clinical characteristics and therapeutic direction of HER2 low-expression breast cancer. Front Oncol. 2025 Feb 27;15:1484103.
[2] Lai HZ, Han JR, Fu X, Ren YF, Li ZH, You FM. Targeted Approaches to HER2-Low Breast Cancer: Current Practice and Future Directions. Cancers (Basel). 2022 Aug 3;14(15):3774.