肿瘤神经侵袭（PNI）是结直肠癌不良预后关键标志，但其神经基质与免疫细胞协同促癌机制长期不明。近日，中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授团队于Cancer Research发表的一项研究借助单细胞、空间多组学结合体内外模型，首次揭示施万细胞与新型应激CD4+T细胞（CD4+Tstr）的双向促癌环路。研究阐明癌细胞TNF-α启动级联反应，经CCL4募集T细胞，再通过VEGFA/JAK1-STAT2、IFN-α/p38MAPK形成正反馈，放大免疫抑制并助力肿瘤神经浸润。该研究提出HSPA6为预后标志物，证实TNF-α单抗联合PD-1抑制剂协同抑瘤，为伴PNI难治性结直肠癌提供全新联合治疗靶点，也为其他易发生神经侵袭肿瘤的机制探索提供参考。
编者按：肿瘤神经侵袭（PNI）是结直肠癌不良预后关键标志，但其神经基质与免疫细胞协同促癌机制长期不明。近日，中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授团队于Cancer Research发表的一项研究借助单细胞、空间多组学结合体内外模型，首次揭示施万细胞与新型应激CD4+T细胞（CD4+Tstr）的双向促癌环路。研究阐明癌细胞TNF-α启动级联反应，经CCL4募集T细胞，再通过VEGFA/JAK1-STAT2、IFN-α/p38MAPK形成正反馈，放大免疫抑制并助力肿瘤神经浸润。该研究提出HSPA6为预后标志物，证实TNF-α单抗联合PD-1抑制剂协同抑瘤，为伴PNI难治性结直肠癌提供全新联合治疗靶点，也为其他易发生神经侵袭肿瘤的机制探索提供参考。
结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，肿瘤沿神经侵袭（PNI）显著提升复发、远处转移风险，大幅缩短患者生存期。外周神经中的施万细胞是调控肿瘤进展关键基质细胞，既往研究仅证实施万细胞会提前浸润癌灶，但施万细胞与肿瘤内部免疫细胞的协同促癌通路始终未被阐明。肿瘤微环境内CD4+T细胞是调控抗肿瘤免疫的核心群体，部分应激耗竭型CD4细胞会形成免疫抑制表型，本研究围绕施万细胞、特殊应激CD4+T细胞的空间关联与双向调控开展多组学联合解析。
研究团队首先利用单细胞RNA测序对比5例PNI阳性、5例无PNI结直肠癌患者肿瘤样本，发现T/NK细胞是PNI微环境中转录变化最显著的细胞类群。进一步分群筛选锁定一类高表达HSPA6、NR4A1的特殊CD4+T细胞亚群，命名CD4+T应激细胞（CD4+Tstr）；TCGA公共队列数据同样证实，CD4+Tstr特征基因高表达患者总生存显著缩短。空间转录组与多重免疫荧光结果直观证明，CD4+Tstr与施万细胞在神经侵袭区域高度共定位，两类细胞的聚集热点在PNI组织密度更高、空间距离更近，临床50例患者标本定量分析也验证PNI病灶内两种细胞数量同步升高，且CD4+Tstr富集患者预后更差。
伴/不伴神经周侵袭的人类结直肠癌单细胞转录组图谱
体外共培养实验揭示二者存在正反馈双向促癌环路：施万细胞可诱导普通CD4+T细胞分化为耗竭型CD4+Tstr，这类细胞高表达PD-1、CTLA-4，可以削弱CD8+T细胞杀伤肿瘤能力；反过来CD4+Tstr会增强施万细胞迁移能力，为肿瘤沿神经浸润搭建通路。分子层面，两条核心信号通路分别介导双向交互：施万细胞分泌VEGFA激活CD4+T细胞JAK1-STAT2通路，STAT2结合HSPA6启动子，推动CD4+Tstr形成并分泌IFN-α；IFN-α作用于施万细胞激活p38MAPK通路，刺激施万细胞持续释放VEGFA，形成自我放大的促癌循环。动物坐骨神经侵袭模型证实，分别或联合抑制JAK、MAPK通路，均可显著阻断肿瘤神经浸润。
施万细胞与CD4+Tstr细胞通过VEGFA/IFN-α介导的旁分泌信号相互调控
该研究同时明确启动整个级联的上游信号：结直肠癌细胞释放TNF-α，刺激周边施万细胞分泌趋化因子CCL4，吸引循环CD4+T细胞聚集至神经周边，为后续分化提供细胞储备。体外趋化实验显示TNF-α单抗英夫利昔单抗可阻断CCL4分泌、抑制CD4+T募集；小鼠皮下成瘤模型进一步验证单药英夫利昔单抗可降低肿瘤内CD4+Tstr水平、抑制肿瘤增殖侵袭，而英夫利昔单抗与抗PD-1抑制剂联用具备显著协同抑瘤效果，能够同时打破免疫抑制微环境、阻断神经侵袭环路。
本研究首次完整勾勒结直肠癌PNI中神经胶质细胞与应激T细胞的互作轴，明确“肿瘤TNF-α→施万CCL4→CD4+Tstr→VEGFA/IFN-α”完整级联通路。既往研究多单独关注施万细胞或免疫细胞，本研究将二者空间共定位、双向调控、上游启动信号串联，基本解释了神经侵袭型结直肠癌的免疫抑制成因。CD4+Tstr特征基因HSPA6可作为潜在预后标志物，区分高复发风险患者；TNF-α中和抗体联合免疫检查点抑制剂，有望改善伴PNI晚期结直肠癌患者免疫治疗应答。
该研究仍存在一定局限性：入组临床样本规模有限，CD4+Tstr的预后价值需多中心大队列验证；体外共培养模型简化了肿瘤微环境组分，未纳入巨噬细胞、成纤维细胞等其他基质细胞；肿瘤分泌TNF-α的上游调控机制尚未阐明，该神经-免疫环路是否适用于胰腺癌、黑色素瘤等易发生神经侵袭肿瘤，仍需后续拓展验证。整体而言，该研究通过单细胞、空间多组学结合体内外功能验证，阐明全新促癌神经免疫环路，为高侵袭、免疫难治型结直肠癌开辟靶向联合治疗新思路，具备重要临床转化指导价值。
原文链接：Liu H, Deng Y, Yang Y, et al. Crosstalk Between Schwann Cells and CD4+ T Cells Promotes Perineural Invasion in Colorectal Cancer. Cancer Res. Published online July 23, 2026. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-5781
赵宏 教授
主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任
北京市消化系统肿瘤细胞与基因治疗重点实验室主任
教育部长江学者特聘教授
入选国家级百千万人才工程，国家有突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
十四届全国政协委员
中国医促会 常务理事
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会 主委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会 常委
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS） 顾问委员会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会 委员
中国医促会肝脏肿瘤学分会 常委
中国医促会消化肿瘤综合诊疗学分会 常委
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专业委员会 常委
《Malignancy Spectrum》 执行主编
《Chinese Medical Journal》 通讯编委
《肝癌电子杂志》 编辑部主任
擅长原发性肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤外科治疗和转化医学研究
发表SCI论文80篇（第一/通讯作者），包括 Nat Genet, Cell Res, Gut, STTT, Gastroenterology等，SCI影响因子 >10分 21 篇，>20分 7篇，单篇最高SCI影响因子46.297，累计影响因子>450
获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、北京市科技进步奖三等奖、中华医学科技奖三等奖
获教育部霍英东青年教师奖二等奖、获中国抗癌协会青年科学家奖、首届首都十大杰出青年医生