随着EGFR-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）应用的日渐普及，EGFR-TKI经治后耐药问题也日益凸显。MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制之一。针对MET靶点的KUNPENG研究、KYLIN-1研究等陆续取得显著的研究成果，为MET检测、MET靶向治疗提供了坚实的循证依据。本期“锐例新生”栏目，江西省肿瘤医院万轲教授分享了一例77岁高龄、合并多种基础病的EGFR-TKI经治耐药NSCLC患者，在检测出MET扩增后，二线予以MET-TKI伯瑞替尼联合EGFR-TKI阿美替尼治疗至今，无进展生存期（PFS）超过28个月，且仍在持续获益中，随访至今未发生≥3级TRAE，有力印证了这一治疗策略的临床获益。
编者按：随着EGFR-TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）应用的日渐普及，EGFR-TKI经治后耐药问题也日益凸显。MET扩增是EGFR-TKI的重要耐药机制之一。针对MET靶点的KUNPENG研究、KYLIN-1研究等陆续取得显著的研究成果，为MET检测、MET靶向治疗提供了坚实的循证依据。本期“锐例新生”栏目，江西省肿瘤医院万轲教授分享了一例77岁高龄、合并多种基础病的EGFR-TKI经治耐药NSCLC患者，在检测出MET扩增后，二线予以MET-TKI伯瑞替尼联合EGFR-TKI阿美替尼治疗至今，无进展生存期（PFS）超过28个月，且仍在持续获益中，随访至今未发生≥3级TRAE，有力印证了这一治疗策略的临床获益。
病例介绍
患者，女，77岁。
主诉：
2022年8月无明显诱因出现右侧背痛，伴咳嗽。外院CT平扫示：右上肺尖不规则团块，大小约66×36mm；右肺背段磨玻璃结节，大小约10×6mm。
既往史：
哮喘40余年，高血压及2型糖尿病多年，长期自服降压、降糖药物。
检查（2022年10月）
- 胸部CT：右上肺尖不规则软组织肿块影，约63×59mm；邻近右侧第1、2肋骨骨质破坏；右肺下叶背段磨玻璃结节，约11×9mm；纵隔多发淋巴结转移，大者约23×17mm；考虑多中心肺癌可能性大。
- 颅脑MRI：右侧额顶叶交界区异常信号结节影，大小约13×11mm，增强呈明显环形不均匀强化，周围见斑片状水肿影；考虑脑转移可能性大。
- 其他：伴发恶性胸腔积液、骨继发恶性肿瘤。
诊断
1. 右肺恶性肿瘤（腺癌），cT4N2M1 IV期。
2. 纵隔淋巴结、脑、骨转移
3. 恶性胸腔积液
一线治疗（2022年11月~2024年3月）
阿美替尼110mg qd靶向治疗，同时予抗感染、护骨、止痛等支持治疗，无进展生存期（PFS）16个月。
复发检查（2024年3月）
患者因胸闷、气喘加重就诊。
胸部CT：右肺上叶尖段肿块较前明显增大，达93×66mm，并出现右上肺阻塞性肺炎，右侧胸腔新增大量胸腔积液。
胸水NGS：MET扩增，扩增倍数6.929倍；EGFR exon19 突变阳性；合并TP53突变（频率65.22%）、PTEN突变、CCND1扩增、CDK6扩增等。
二线治疗（2024年3月17日~至今*）
伯瑞替尼 100mg bid+阿美替尼 110mg qd，1个月病灶迅速缩小至35×25mm，最佳疗效部分缓解（PR），PFS＞28个月，仍持续获益中。
伯瑞替尼+阿美替尼安全性管理：
伯瑞替尼+阿美替尼应用的28个月期间，截止目前尚未观察到≥3级TRAE，耐受性良好。
病例小结
本例老年、伴多种基础病的EGFR突变晚期肺腺癌患者，在一线阿美替尼耐药后通过胸水NGS及时明确MET扩增，启用MET-TKI伯瑞替尼联合阿美替尼双靶治疗，1个月即达到PR，至今仍在维持治疗，二线PFS已超过28个月，长期临床获益明确。该患者的诊疗过程给临床实践带来了三个核心启示：
EGFR-TKI耐药后"再活检"是患者通过精准治疗获得长期生存获益的基础。《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024）》（《CSCO NSCLC指南》）指出，IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后，II级推荐再次活检评估耐药机制[1]。《CSCO NSCLC指南（2026）》则进一步将"MET扩增检测"列为Ⅰ级推荐[2]。本例患者通过胸水NGS检测及时明确了MET扩增，为后续靶向治疗提供了精准的分子依据。在临床实践中，FISH是标准检测手段，NGS可以有效补充，二者搭配能够最大化MET扩增检出率，避免漏诊。
对于EGFR突变经治后MET扩增患者，彼时《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023）》明确推荐，针对不同耐药机制，推荐相应的联合治疗方案，双靶联合治疗是标准治疗选择之一[3]。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露的KYLIN-1研究成果也证实，无论是FISH还是NGS检测出MET扩增的EGFR-TKI经治患者，MET-TKI伯瑞替尼联合EGFR-TKI安达艾替尼的客观缓解率（ORR）为53.2%~55.6%，mPFS约10个月，且在脑转移亚组、年龄≥65岁亚组、ECOG PS=1亚组中均显示出良好的疾病控制率与PFS获益数据[4]。本例患者在真实世界中复现了上述成果，伯瑞替尼联合阿美替尼取得了超过28个月的PFS，有力验证了"机制驱动的精准双靶治疗"在MET扩增耐药人群中的临床价值。
本例患者已77岁高龄，合并哮喘、高血压、2型糖尿病等多种基础疾病，临床决策时曾顾虑联合治疗的毒性风险。KYLIN-1研究结果显示，伯瑞替尼联合安达艾替尼的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）的发生率仅为19.6%，常见TRAE为皮疹（64.3%）、外周水肿（60.7%）、甲沟炎（48.2%）等，多为1-2级，无患者因TRAE导致永久停药或死亡[4]。本例患者服药28个月未发生≥3级TRAE，提示对于MET扩增患者，伯瑞替尼联合安达艾替尼不良反应发生率低，存在多种合并症的老年患者亦可获益。
2025年6月24日，伯瑞替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，且该适应症在2025年12月纳入国家医保目录，扩大了可及性。2026年4月30日，安达艾替尼也获得NMPA附条件批准，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体(EGFR) 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者，实现临床可及。随着KYLIN-1研究数据的披露，以及更多伯瑞替尼联合策略的应用，相信将有更多EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者有望从这一精准双靶治疗策略中获益。
注：*至今：最后一次随访日期，2026年7月16日。
▌参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.2024. 北京: 人民卫生出版社, 2024.4.
2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.2026. 北京: 人民卫生出版社, 2026.4.
3. 李咏生, 孙建国, 李梦侠, 重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG). 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(02): 145-155.
4. Fei Zhou, et al. Vebreltinib plus Andamertinib(PLB1004) in EGFR-mutated NSCLC with MET Amplification or Overexpression after failure on EGFR-TKIs treatment: phase Ib/II KYLIN-1 study.2025 ASCO Poster Bd #112
万轲 教授
江西省肿瘤医院
胸部肿瘤内科 副主任医师
江西省抗癌协会小细胞肺癌专委会常委兼秘书
江西省抗癌协会肺癌专业委员
江西省肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)委员
主持省厅级课题3项
以第一作者在SCI期刊、核心期刊发表多篇论文
擅长领域：肺癌的精准治疗，肺结节的穿刺活检，气管镜相关技术