胃癌作为我国发病率第五位的恶性肿瘤[1]，其疾病负担长期居高不下，超70%的患者初诊时已处于晚期阶段[2]，其中约10%-20%的病例存在HER2过表达或扩增[3]。这类患者虽然长期面临着"靶点明确,靶向治疗缺位"的困境。同时，“化疗恐惧症”在临床中愈发普遍。因此，在疗效不妥协的前提下实现“去化疗”，成为了医患双方共同的奢望与刚需。转机出现在2026年初，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究[4]的突破性数据，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于HER2阳性胃癌二线治疗，并在随后的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026版》中被列为唯一I级推荐（1A类证据）。这一里程碑式的更新，标志着HER2阳性胃癌二线治疗正式告别了“无药可用”的历史，迎来了首个真正意义上的“豁免化疗”优选方案。本期【指南优解】特邀南京市第二医院朱传东教授进行独家专访，深度剖析这一变革背后的科学逻辑与临床价值。现整理精粹，以飨读者。
编者按：胃癌作为我国发病率第五位的恶性肿瘤[1]，其疾病负担长期居高不下，超70%的患者初诊时已处于晚期阶段[2]，其中约10%-20%的病例存在HER2过表达或扩增[3]。这类患者虽然长期面临着"靶点明确,靶向治疗缺位"的困境。同时，“化疗恐惧症”在临床中愈发普遍。因此，在疗效不妥协的前提下实现“去化疗”，成为了医患双方共同的奢望与刚需。转机出现在2026年初，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究[4]的突破性数据，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）用于HER2阳性胃癌二线治疗，并在随后的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026版》中被列为唯一I级推荐（1A类证据）。这一里程碑式的更新，标志着HER2阳性胃癌二线治疗正式告别了“无药可用”的历史，迎来了首个真正意义上的“豁免化疗”优选方案。本期【指南优解】特邀南京市第二医院朱传东教授进行独家专访，深度剖析这一变革背后的科学逻辑与临床价值。现整理精粹，以飨读者。
临床困境：“谈癌色变”之后，是“谈化色变”的现实重压
HER2作为胃癌关键驱动靶点，其临床价值长期受限于治疗工具的缺位。一方面，尽管ToGA研究[5]确立了曲妥珠单抗在一线的标准地位，但其作用机制依赖信号通路阻断，在存在HER2时空异质性（瘤内、瘤间、时间维度表达不均）的胃癌中，易因靶点丢失或低表达区域逃逸而继发耐药；另一方面，既往二线探索屡遭挫败，在2025年之前全球范围内尚无针对HER2阳性胃癌的二线靶向药物获批，临床不得不回归化疗联合抗血管生成的“老套路”，且患者中位总生存期（mOS）仅徘徊在8.7至11.4个月[6]。这种“有明确靶点、无优效药物”的僵局，让医患双方深陷“谈癌色变”的焦虑之中。
更为严峻的是，传统二线治疗方案对化疗的高度依赖，引发了新的临床痛点——“谈化色变”。从患者角度来讲，既往方案往往需要联合紫杉醇等化疗药物，随之而来的脱发、剧烈呕吐、骨髓抑制及神经毒性等不良反应，常导致患者生活质量断崖式下跌，持续的不适导致患者无法维持基本的社交与工作，进而诱发不同程度的抑郁与焦虑，形成“身体毒性-心理应激-疗效下降”的恶性循环。对于临床医生而言，传统二线方案的局限性也带来了持续的决策困境，需在“延长生存”和“降低生活质量”之间进行反复沟通与权衡。这种“以生活质量为代价换取有限生存延展”的局面，已超越单纯医学问题，演变为医患及家庭共同面临的挑战。临床亟需一种既能维持甚至超越传统方案疗效，又能系统性规避化疗毒性的真正“去化疗式”干预策略。
破局而来：2026版CSCO胃癌指南更新，首个“豁免化疗”方案正式获批推荐
所谓的“豁免化疗”，并非简单的药物减法，而是基于药物自身强大的抗肿瘤活性，在不依赖细胞毒药物辅助的情况下，单药实现甚至超越传统联合方案的生存获益。《CSCO胃癌诊疗指南2026版》的更新推荐，正是对这一理念的官方背书：T-DXd凭借DG04研究的卓越数据，取代传统的化疗联合方案，成为HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者二线治疗的唯一I级推荐，证据等级为1A类。
DG04研究[4]是一项随机、开放标签、全球多中心III期头对头临床试验，为T-DXd的“豁免化疗”地位提供了无可辩驳的数据支持。该研究直接头对头对比了T-DXd单药与当时标准疗法（雷莫西尤单抗联合紫杉醇，RAM+PTX）在经治HER2阳性晚期胃癌患者二线治疗中的表现。研究数据清晰地展示了T-DXd在“去化疗”前提下的压倒性优势：
- 总生存期（OS）的显著跨越：T-DXd组的中位总生存期（mOS）达到14.7个月，较对照组的11.4个月显著延长，确立了生存获益的绝对优势。
- 长期生存率的倍增：T-DXd组的2年OS率高达29.0%，近乎实现了对照组（13.9%）的翻倍，意味着近三成患者通过单药治疗成功跨越了两年生存门槛。
- 肿瘤缓解的深度与持久：确认的客观缓解率（cORR）为44.3%，显著高于对照组的29.1%；疾病控制率（DCR）高达91.9%，且中位缓解持续时间（mDOR）达7.4个月，较对照组显示了更为持久的肿瘤控制能力。
- 安全性体现 “去化疗”的获益优势：其≥3级治疗相关不良事件发生率低于对照组，虽然存在间质性肺病（ILD）风险，但T-DXd治疗中≥3级ILD的发生率仅为0.4%，且未出现致死性病例。此外，针对中国大陆及其他地区人群的研究数据显示，入组人群中≥3级ILD的发生率为0%[7]，这进一步提示，T-DXd的中国人群耐受性可能更优。
DG04研究关键生存获益结果
多位印证：T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌真实世界证据补位关键空白
在DESTINY-Gastric04（DG04）研究公布最终结果前，DESTINY-Gastric02（DG02）作为DESTINY-Gastric系列中首个针对西方人群、专为二线治疗设计的Ⅱ期单臂研究，是连接T-DXd后线突破与二线标准治疗的关键节点[8]。该研究首次完成了概念验证：在一线曲妥珠单抗治疗进展后仍维持HER2阳性的转移性胃癌患者中，T-DXd展现出稳健且可控的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（cORR）达41.8%，mOS为12.1个月，mPFS为5.6个月，证实了T-DXd疗效的跨种族稳定性，为其全球二线应用奠定了关键循证基础。基于DG02的阳性结果，欧洲药品管理局（EMA）与美国FDA先后于2022年批准T-DXd二线HER2阳性晚期胃癌适应症，填补了该领域的未满足需求。
然而，单臂研究固有的设计局限，使其无法提供与当时标准二线方案雷莫芦单抗联合紫杉醇（Ram+Pac）的头对头疗效对比，相对获益缺乏直接证据。在此背景下，Verhoeven团队于J Natl Compr Canc Netw（IF=16.4，JCR Q1）杂志发表了一项基于倾向评分匹配（PSM）的真实世界对照研究，填补了这一证据空白[9]。研究依托覆盖荷兰全人群的全国肿瘤登记系统（NCR），匹配DG02研究的T-DXd队列与NCR登记的Ram+Pac队列进行疗效比较。研究设计中严格纳入9项核心临床协变量完成匹配，经修剪与最优全匹配后，最终得到协变量平衡良好的分析队列：T-DXd组58例，Ram+Pac组78例。结果显示，T-DXd组mOS达到11.6个月，显著优于对照组的6.2个月（P<0.0001，HR=0.39），可降低61%的患者死亡风险；T-DXd组1年OS率达49.5%，对照组仅为21.5%，生存曲线显著分离。同时内部验证证实匹配队列具有良好代表性，结论稳健可靠。该真实世界研究首次在临床实践中证实，相较于传统标准二线方案Ram+Pac，T-DXd可带来具有统计学与临床双重意义的显著生存获益，既为DG02的单臂疗效信号提供了精准对照，也为T-DXd的临床应用补充了高级别观察性证据。
DG02研究和荷兰癌症登记处队列匹配患者的总生存期Kaplan-Meier 曲线
倾向得分匹配后不同DG02研究组的总生存期Kaplan-Meier 曲线
机制解析：为何T-DXd能成为HER2阳性胃癌“去化疗”时代的先锋之剑？
T-DXd之所以敢于“单枪匹马”挑战传统标准疗法，并成功实现“豁免化疗”，源于其颠覆性的抗体偶联技术架构，巧妙地克服了胃癌HER2表达的时空异质性难题。
1. 高药物抗体比（DAR）的火力压制：与传统ADC药物相比，T-DXd的DAR≈8，意味着每个抗体分子可携带更多强效拓扑异构酶I抑制剂。这种高载药量确保了在进入肿瘤细胞后，能释放出足以直接诱导细胞凋亡的致死剂量[10]。
2. 可裂解连接子与“旁观者效应”的广域清扫：胃癌的HER2异质性是导致曲妥珠单抗耐药的主因。T-DXd采用的连接子在溶酶体内可裂解，释放出的DXd载荷具有细胞膜通透性，不仅能杀死靶细胞，还能穿透细胞膜进入周围组织，杀伤邻近的HER2低表达或异质性肿瘤细胞。这种“旁观者效应”有效清除了肿瘤微环境中的“漏网之鱼”，实现了对异质性肿瘤的深度缓解[10]。
3. 精准制导替代“地毯式轰炸”：不同于化疗无差别攻击增殖细胞的机制，T-DXd通过抗体的精准导航，将毒性集中在肿瘤部位。这使得单药T-DXd可能保持卓越的抗肿瘤活性，同时大幅降低了系统性毒性[10]。
总结：价值革新——超越药物的人文医学实践
T-DXd作为二线唯一I级推荐写入《CSCO胃癌诊疗指南2026版》，绝非一次孤立的药物更新，而是一场以科学为刃、以患者为本的诊疗理念革新。我们呼吁临床医师积极践行这一新标准，助力更多患者在延长生命长度的同时，留住生活的色彩与尊严。
参考文献：
1. Han B, et al. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53.
2. Guan WL, et al. J Hematol Oncol. 2023;16(1):57.
3. Haffner I, et al. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1468-1478.
4. Shitara K, et al. N Engl J Med. Published online 2025 May 31;393(4):336–348.
5. Shitara K, et al. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):336-348.
6. Sato S, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2025 Aug;18(8):607-623.
7. Peng Z, et al. eClinicalMedicine, 2025, 87, 103404.
8. Van Cutsem E, et al. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756.
9. Rob H A Verhoeven, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Sep 11;23(10):e257058.
10. 谢意, 等. 胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望. 科学通报, 2026, 71(7): 1431-1449.
朱传东 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
南京市第二医院（南京市肿瘤医院）肿瘤四科副主任（主持工作）
宾夕法尼亚州立大学访问学者(2016-2017)
社会兼职:
国际肺癌协会（IASLC）会员
中国医药教育协会胃肠肿瘤专业委员会委员
中国老年学和老年医学精准医疗分会委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组江苏委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委/秘书
江苏省抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委
江苏省抗衰老协会肿瘤精准防治分会常委
南京预防医学会肿瘤分会常务委员
《中国临床研究杂志》青年编委