目前，以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗是不可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗方案。然而，老年患者（特别是≥75岁人群）因体能状态下降、合并症增多及治疗耐受性降低等因素，在选择该治疗方案时，其获益与风险的循证依据仍不充分，临床决策面临一定挑战。日本临床肿瘤组（JCOG）既往完成的JCOG0301试验已确立每日低剂量卡铂联合胸部放疗为老年LA-NSCLC的标准方案之一。但在临床实践中，为追求更强的抗肿瘤效应，卡铂联合紫杉类药物（包括白蛋白结合型紫杉醇）的双药方案亦有一定程度的应用。该双药策略在非老年人群中显示了生存优势，然其针对老年患者的前瞻性对比数据长期缺失。
编者按：目前，以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗是不可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的标准治疗方案。然而，老年患者（特别是≥75岁人群）因体能状态下降、合并症增多及治疗耐受性降低等因素，在选择该治疗方案时，其获益与风险的循证依据仍不充分，临床决策面临一定挑战。日本临床肿瘤组（JCOG）既往完成的JCOG0301试验已确立每日低剂量卡铂联合胸部放疗为老年LA-NSCLC的标准方案之一。但在临床实践中，为追求更强的抗肿瘤效应，卡铂联合紫杉类药物（包括白蛋白结合型紫杉醇）的双药方案亦有一定程度的应用。该双药策略在非老年人群中显示了生存优势，然其针对老年患者的前瞻性对比数据长期缺失。
近期，JCOG开展的JCOG1914试验结果正式发表于Lung Cancer期刊。该研究是首项针对≥75岁LA-NSCLC患者、头对头比较每日低剂量卡铂单药与每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇双药同步放化疗的随机III期试验，其结果对该人群的临床实践优化具有重要指导意义。
研究介绍
研究背景
JCOG0301试验已证实，在≥70岁的不可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者中，每日低剂量卡铂联合胸部放疗较单纯放疗可显著延长总生存期（OS）。此外，PACIFIC试验表明，该联合方案后接受度伐利尤单抗巩固治疗在≥70岁的老年不可切除LA-NSCLC人群中仍可带来生存获益，被确立为日本老年不可切除LA-NSCLC患者的标准治疗方案。
然而，临床实践中为追求更强抗肿瘤效应，含紫杉类药物的双药化疗联合放疗亦有一定应用。每周卡铂联合紫杉醇方案在非老年人群中已有随机试验证实其可行性，白蛋白结合型紫杉醇亦被证实具有放射增敏效应且抗肿瘤活性优于传统紫杉醇。在≥75岁患者中开展的一项I期试验初步显示，每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇同步放疗可获得77%的缓解率（RR）和13.4个月的中位无进展生存期（PFS），且血液学毒性发生率低于历史对照。基于这些发现，研究者认为该每周双药方案或可在提供相似生存获益的同时，降低血液学毒性并提高治疗便利性。JCOG1914试验旨在评估每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇方案是否非劣于标准的每日低剂量卡铂方案。
研究方法
JCOG1914是一项多中心、开放标签、随机、III期非劣效性试验，研究入组年龄≥75岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分、且根据国际抗癌联盟（UICC）分类第8版为不可切除的III期NSCLC患者。参与者按1:1随机分配至：
- 卡铂组（标准组） ：胸部放疗60 Gy/30次，同步每日卡铂（30 mg/m2），于放疗前20次期间给药。
- 联合组（试验组） ：胸部放疗60 Gy/30次，同步每周卡铂（AUC=2 mg·min/mL）联合白蛋白结合型紫杉醇（30 mg/m2），共6周。
治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、中断超过14天、放疗超过64天或患者拒绝；耐受且无进展者推荐接受度伐利尤单抗维持治疗。主要终点为OS，次要终点包括PFS、RR、启动度伐利尤单抗维持治疗的患者比例、不良事件、进展部位、无FACT-TOI（癌症治疗功能评估-试验结局指数）恶化的患者比例，以及无IADL（工具性日常生活活动能力）恶化的患者比例。
研究假设联合组在OS上非劣于卡铂组。基于JCOG0301中卡铂组2年生存率46%及PACIFIC试验在老年患者中获益有限的考虑，本研究假设卡铂组2年生存率为52%，联合组预期提高6%，采用效应保留法设定非劣效界值为HR=1.27。计划入组166例，观察104例死亡，在单侧α=5%下提供70%检验效能。中期分析在入组达50%时进行，若HR点估计超过1.27或无效/毒性不可接受则考虑终止。OS分析采用分层Cox回归模型（以性别为分层因素），次要终点采用非分层方法。研究将继续随访至2026年3月。
研究结果
患者基线特征与治疗执行情况
从2020年12月至2024年3月，共124例患者入组，卡铂组61例（49%），联合组63例（51%），所有患者均启动治疗，联合组2例后续判定为不合格。两组基线特征均衡。
治疗完成率方面，卡铂组95%（58/61）完成方案治疗，3例因不良事件停药；联合组90%（55/61）完成治疗，停药原因包括疾病进展（2例）、不良事件（2例）、毒性相关拒绝（1例）及试验终止后拒绝（1例）。放疗质量审核显示全部124例均可评估，仅2例（2%）存在不可接受的放疗变异（1例GTV剂量偏低，1例PET阳性淋巴结勾画不当）。度伐利尤单抗维持治疗在方案完成后42天内启动，卡铂组为77%（47/61），联合组为70%（43/61）。
中期分析结果
在入组达50%时进行的中期分析（数据截止2023年11月17日，中位随访10.8个月），共纳入前100例患者。卡铂组50例中死亡11例（22%），联合组50例中死亡14例（28%），中位OS分别为30.8个月和26.1个月，HR=1.766（95% CI: 0.800-3.901）。基于所需104例死亡事件的最终分析，联合组证明非劣效性的贝叶斯预测概率仅为8.0%。据此，JCOG数据与安全监督委员会建议因无效而终止试验，该建议于2024年3月18日获JCOG肺癌研究组批准。PFS方面，卡铂组中位PFS为12.2个月，联合组为13.8个月（HR=0.977; 95% CI: 0.554-1.723; 双侧p=0.9327），两组间未显示差异。
主要终点与次要终点结果
针对全部124例患者的更新分析（数据截止2024年5月7日，中位随访12.6个月），卡铂组死亡15例（25%），联合组死亡18例（29%）。卡铂组中位OS尚未达到（95% CI: 19.4-无法估计），联合组为26.1个月（95% CI: 14.8-无法估计），HR=1.704（95% CI: 0.854-3.398），单侧分层对数秩检验p=0.7509，未达到非劣效性标准。
PFS方面，卡铂组中位PFS为17.3个月，联合组为13.5个月（HR=1.188; 95% CI: 0.712-1.982; 双侧p=0.5101）。卡铂组RR为43%（26/61），联合组RR为41%（25/61）。两组后续化疗比例分别为31%（19/61）和35%（22/61）。预设亚组分析未显示任何亚组具有统计学显著的治疗效应交互作用。
安全性特征
122例患者纳入安全性分析。从治疗开始至放疗结束期间，≥3级非血液学不良事件发生率在卡铂组为16%（10/61），联合组为15%（9/61），两组相近；但从放疗结束后至治疗开始后90天内，联合组≥3级非血液学不良事件发生率升高至9.8%（6/61），卡铂组为3.3%（2/61）。血液学毒性方面，卡铂组3/4级中性粒细胞减少症（43% vs. 33%）和血小板减少症（30% vs. 8%）的发生率均高于联合组。
联合组集中出现了严重安全性信号：2例（3%）治疗相关死亡（肺炎、败血症），以及7例非癌症相关死亡（吸入性肺炎4例、不明病因肺炎1例、脓胸1例、脑出血1例），而卡铂组无治疗相关死亡或非癌症相关死亡报告。联合组中所有非癌症相关死亡均发生在男性患者，更多集中于>80岁和G8评分≤14的患者。上述结果提示，尽管联合组在某些血液学毒性上表现更优，但感染相关并发症及非癌症死亡风险的增加，使该方案在老年人群中的总体安全性令人担忧。
生活质量（QoL）
所有124例入组患者均完成基线生活质量评估。第6周时，无FACT-TOI恶化（下降≥5分）的患者比例在卡铂组为71%（43/61），联合组为48%（30/63），OR=0.386（95% CI: 0.183-0.812, p=0.0122），差异有统计学意义。
无IADL恶化（下降≥1分）的患者比例在卡铂组为83%（50/60），联合组为69%（42/61），OR=0.440（95% CI: 0.183-1.056, p=0.0659），虽未达到统计学显著性，但呈现有利于卡铂组的趋势。
两组基线FACT-TOI评分分别为64.2±13.1和65.6±13.7，第6周时分别为65.1±14.3和60.2±15.3。上述结果提示，卡铂方案在治疗早期对患者生活质量的维护优于联合方案。
研究结论
JCOG1914试验未能证实每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇方案在OS上非劣于每日低剂量卡铂方案。相反，双药联合方案伴随更高的非癌症相关死亡率、更差的安全性谱和更低的早期生活质量。
研究解读
JCOG1914试验是首个在≥75岁不可切除局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者中，头对头比较单药铂类与铂类双药化疗联合胸部同步放疗的随机III期试验，其结果对该人群的临床实践具有重要参考价值。
对现行指南的补充与挑战。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南虽推荐了多种同步放化疗方案，但并未基于年龄分层给出具体建议；欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南虽指出年龄本身不应成为根治性治疗的排除因素，但老年患者确实面临更高的血液学和非血液学毒性风险。本研究结果为上述临床困境提供了直接证据：在≥75岁人群中，单药卡铂方案可能是比铂类双药方案更为适宜的选择。这一发现填补了当前指南在老年群体中证据不足的空白。
安全性与生活质量的权衡。与早期研究预期相反，每周卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇方案并未展现出更优的安全性。联合组不仅在肺炎（2-4级：18% vs. 11%）、低白蛋白血症（18% vs. 3%）、肺部感染（8% vs. 3%）等非血液学不良事件上发生率更高，还集中出现了2例治疗相关死亡和7例非癌症相关死亡，后者主要归因于肺部感染且更多见于>80岁、G8评分≤14的患者。这一现象提示，治疗强度的增加可能通过营养状况恶化或功能状态下降间接增加了致命性感染的风险，在脆弱的老年患者中尤其值得警惕。与此同时，联合组在第6周时无FACT-TOI恶化的患者比例显著低于卡铂组（48% vs. 71%，p=0.0122），进一步表明该方案在治疗早期对患者生活质量的负面影响更为明显。
亚组发现的临床启示。尽管总体结果为阴性，联合组在年龄<80岁、鳞状细胞癌和G8评分>14的患者中观察到PFS获益趋势，与既往晚期NSCLC鳞癌患者中对白蛋白结合型紫杉醇反应更高的研究结果一致。然而，这些亚组分析基于有限事件数，且未显示统计学显著的治疗-亚组交互作用，因此仅可作为假设生成的线索，不应作为临床应用依据。未来研究需进一步明确鳞癌与非鳞癌患者在局部晚期阶段是否适合选择不同治疗方案。
本研究存在如下局限。其一，因中期分析显示无效而提前终止，最终入组124例、观察25例OS事件，远低于计划的166例和104例，统计把握度不足，OS的风险比估计尚不精确，计划2026年9月的随访分析将提供更精确的估计。其次，非癌症相关死亡未经独立裁定，因果关系判定存在不确定性。其三，未设独立中央影像学审查，可能影响PFS等终点评估的稳健性。其四，尽管收集了度伐利尤单抗暴露的基本信息（包括给药次数），但未进行度伐利尤单抗暴露、耐受性和停药原因的详细分析。因此，我们无法全面评估同步化疗的选择是否影响后续免疫治疗的可行性。其五，该研究结果的国际普适性尚需验证。
综上，JCOG1914试验虽未能证实双药方案的非劣效性，但其结果进一步巩固了每日低剂量卡铂在老年LA-NSCLC患者中的标准治疗地位，同时为该人群的治疗决策提供了重要的安全性警示。
参考文献：
S. Omori, H. Kenmotsu, S. Nomura, et al. Daily low-dose carboplatin or weekly carboplatin plus nab-paclitaxel for concurrent chemoradiotherapy in older patients with locally advanced non-small cell lung cancer (JCOG1914): A randomized phase 3 trial, Lung Cancer(2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2026.109583