随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物的持续迭代与普及，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的整体生存时间已得到显著延长，但中枢神经系统转移仍是疾病长期管理中无法回避的核心临床挑战之一。在各类颅内转移模式中，脑实质转移的诊断与局部治疗体系已相对成熟，但软脑膜转移因其起病隐匿、临床表现缺乏特异性、早期确诊率低，且受血脑屏障的生理限制，多数药物在颅内难以达到有效暴露量，导致该类患者预后极差，始终是肺癌诊疗领域的重点与难点。
编者按：随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物的持续迭代与普及，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的整体生存时间已得到显著延长，但中枢神经系统转移仍是疾病长期管理中无法回避的核心临床挑战之一。在各类颅内转移模式中，脑实质转移的诊断与局部治疗体系已相对成熟，但软脑膜转移因其起病隐匿、临床表现缺乏特异性、早期确诊率低，且受血脑屏障的生理限制，多数药物在颅内难以达到有效暴露量，导致该类患者预后极差，始终是肺癌诊疗领域的重点与难点。
近年来，第三代EGFR-TKIs通过优化分子结构提升了血脑屏障穿透能力，为颅内转移的治疗带来了突破性进展，也推动脑转移诊疗模式从以局部病灶干预为主，逐步转向覆盖疾病全周期的亚专科系统化管理。如何基于不同颅内转移模式制定个体化治疗策略、评估新型药物的颅内活性，以及为难治性脑膜转移患者选择治疗方案，已成为临床医生高度关注的核心问题。
近日，《肿瘤瞭望》特邀南京脑科医院脑转移瘤诊疗中心方申存教授，结合其在肺癌脑转移领域的长期临床经验与研究实践，系统解析EGFR突变非小细胞肺癌脑实质转移与脑膜转移的临床挑战，解读新一代EGFR-TKI的透脑设计的分子结构与循证证据，阐述不同治疗场景下的个体化诊疗策略，并分享多线治疗失败后脑膜转移患者的真实案例诊疗过程，以期为临床实践提供专业参考。
肿瘤瞭望：您长期深耕肺癌脑转移的临床诊疗领域。首先想请您谈谈，在EGFR突变非小细胞肺癌患者中，脑实质转移和脑膜转移分别带来了怎样的临床挑战？为什么需要将脑转移作为一个独立的亚专科进行全程管理？
方申存教授：EGFR突变非小细胞肺癌患者是脑转移的高发人群，相当一部分患者在初诊时即合并脑实质转移，并且随着病程进展，这一发生比例还会进一步升高。脑实质转移的典型临床表现主要包括颅内占位效应、局灶性神经功能缺损与癫痫发作等，诊断路径相对清晰，通过增强磁共振即可明确病灶。
相比之下，脑膜转移的诊疗则更为棘手。其临床表现多样且缺乏特异性，常表现为头痛、恶心呕吐、颈项强直、颅神经麻痹、认知功能下降等，早期很容易漏诊。其确诊往往需要脑脊液细胞学检测或磁共振软脑膜强化证据，但脑脊液细胞学的首次阳性率有限，常需反复行腰椎穿刺送检才能明确诊断。
从预后看，未经治疗的脑实质转移和/或脑膜转移患者的中位生存期有限，仅以月甚至周计算，是EGFR突变非小细胞肺癌患者预后最差的转移类型之一。脑转移的全程管理覆盖诊断、局部治疗、全身治疗、症状管理与康复等多个环节，需要神经外科、神经内科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等多学科的紧密协作。将脑转移作为独立亚专科开展全程管理，将有助于建立规范化的诊疗路径，提高脑膜转移的早期识别率，优化治疗顺序与组合策略，并最终改善该类患者的整体预后。
肿瘤瞭望：面对脑转移和脑膜转移对药物入脑能力的严苛要求，您认为新一代EGFR-TKI在分子设计和临床评价上应重点关注哪些方面？目前临床可及的新一代药物在脑转移和脑膜转移中的抗肿瘤活性表现如何？
方申存教授：评估EGFR-TKI对颅内病灶的疗效，不能仅看血脑屏障穿透率一个指标，同时更要关注药物在脑脊液中的实际暴露水平、颅内客观缓解率、颅内缓解持续时间以及颅内无进展生存期等指标。
传统的一代与二代EGFR-TKI受限于P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等外排转运体的作用，导致其在脑脊液中的浓度通常较低，对脑转移尤其是脑膜转移的作用有限。第三代EGFR-TKI则在这方面有了明显改善，多项大型III期临床研究[1,2,3]证实，在基线伴脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者中，第三代EGFR-TKI较前代药物可显著提高颅内客观缓解率，延长颅内无进展生存期，从而确立了第三代TKI在脑转移治疗中的地位。
以安达艾替尼为例，作为新一代的高选择性、不可逆的EGFR-TKI，其针对性的优化了分子结构，通过刚性侧链设计提升了药物的血脑屏障穿透能力；同时，其并非P-糖蛋白与BCRP的底物，外排率低，有利于药物在脑组织中留存。目前，安达艾替尼治疗EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC的II期KANNON研究[4]数据已正式发表，为评估其颅内活性提供了循证证据：该研究共纳入92例经铂类化疗和/或免疫治疗进展的EGFR ex20ins NSCLC患者，接受安达艾替尼240mg每日一次口服治疗。
全人群疗效数据：截至2025年9月6日，共89例患者纳入全分析集，经独立评审委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（ORR）为42.7%（95% CI 32.4%~53.0%），疾病控制率（DCR）为86.5%，中位缓解持续时间（DoR）8.7个月，中位无进展生存期（PFS）6.2个月，12个月总生存（OS）率为70.5%。
脑转移亚组数据：该研究共纳入38例基线合并脑转移的患者，该亚组经IRC评估确认的ORR为47.4%（95%CI31.5%~63.2%），数值上略高于全人群，提示该药物具备良好的血脑屏障穿透潜力，有望对颅内病灶发挥抗肿瘤活性。针对预后更差的脑膜转移人群，目前早期临床观察中已看到个案报告症状改善与病灶控制的积极信号，期待后续更完整的专项研究数据的进一步验证。
KANNON研究安达艾替尼240 mg QD方案的治疗数据
目前，南京脑科医院脑转移瘤诊疗中心正在开展一项由研究者发起的“安达艾替尼单药治疗EGFR-TKI进展后EGFR突变NSCLC软脑膜转移：多中心、开放标签、双队列”临床研究，我担任该研究的主PI。研究将EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现明确软脑膜进展的患者分为两个队列—队列1：EGFR 19del/L858R和队列2：EGFR ex20ins，旨在进一步通过前瞻性探索，验证安达艾替尼对于脑膜转移的控制作用。目前，本项IIT研究已通过我院伦理审查，正在入组中，后续相关结果也请大家进一步关注。
肿瘤瞭望：在临床实践中，对于EGFR突变非小细胞肺癌合并脑转移或脑膜转移的患者，您如何根据不同治疗场景制定以新一代EGFR-TKI为核心的治疗策略，并做好安全性管理？
方申存教授：在临床中，我会综合考量患者的具体情况来制定个体化治疗方案。对于初治即伴脑转移且神经系统症状较轻的患者，优先选择血脑屏障穿透能力较强的第三代EGFR-TKI单药治疗是合理的，以安达艾替尼为例，其分子设计优化了血脑屏障穿透特性，在经治脑转移人群中已验证了抗肿瘤活性与潜在的颅内获益，可为临床治疗提供新的选择[4]。如果颅内病灶负荷大、有明显占位效应或脑疝风险，则应考虑先进行局部治疗，如手术或立体定向放疗，再联合靶向治疗。对于一代或二代EGFR-TKI治疗后出现脑转移或脑膜转移进展的患者，如果明确对应靶点阳性，换用第三代EGFR-TKI是标准策略。对于孤立性脑转移进展，局部放疗联合靶向治疗则可以进一步延长颅内控制时间；对于弥漫性脑膜转移，血脑屏障穿透能力更强的新一代靶向治疗是基石，必要时可考虑联合鞘内注射化疗或抗血管生成治疗，但需要警惕神经毒性叠加。
第三代EGFR-TKI因对野生型EGFR的选择性显著提升，其脱靶相关不良反应较一/二代药物更轻，总体耐受性良好。这类药物的常见不良反应谱总体相近，以皮疹、腹泻等皮肤、胃肠道反应，及肝功能异常、血液系统毒性为主，多数为轻中度，临床整体可控可管理[5]。以安达艾替尼为例，所有入组患者均报告了治疗相关不良反应（TRAEs），其中≥3级TRAEs发生率为40.2%，最常见的依次为腹泻（12.0%）、皮疹（7.6%）、低钾血症（5.4%）。任何级别中发生率最高的TRAEs为腹泻（89.1%）、皮疹（73.9%）、甲沟炎（47.8%）。因TRAEs导致的永久停药率为2.2%，剂量中断率为50.0%，剂量减低率为28.3%，其中最常导致剂量调整的不良反应为腹泻。值得关注的是，该研究全程未报告间质性肺病事件，也未观察到≥3级的QT间期延长，提示心肺相关严重不良反应发生率低[4]，对合并基础心肺疾病的老年脑转移患者可能更为友好。
肿瘤瞭望：最后，能否请您分享一下EGFR突变非小细胞肺癌脑转移或脑膜转移患者的真实诊疗案例，包括患者的基线情况、治疗决策过程、用药后的影像学变化和症状改善，以及安全性转归？这些案例对临床实践有哪些启示？
方申存教授：我将分享两例多线治疗失败后脑膜转移的病例，分别对应EGFR ex20插入突变与EGFR L858R突变两种亚型。
病例一
46岁男性晚期肺腺癌患者，携带EGFR ex20插入突变，此前先后接受免疫联合化疗、舒沃替尼、伏美替尼三线系统治疗，治疗过程中出现脑膜转移，临床表现为进行性头痛，后续出现思维混乱。行脑室-腹腔分流术联合鞘内治疗后，患者症状改善并不明显。后续我们为其换用安达艾替尼240mg每日口服治疗。用药1周左右，患者头痛逐步减轻；用药近1个月时，患者思维状态恢复清晰，日常行为能力基本恢复，生活可自理。复查脑脊液CEA从8.76ng/ml降至2.65ng/ml，外周血CEA同步下降；影像学评估提示颅外病灶稳定，头颅增强MRI显示，脑膜病灶较前退缩，影像学评估达到疾病稳定。
病例1治疗前后脑膜转移MRI对比图
病例二
42岁女性晚期肺腺癌患者，携带EGFR L858R突变，病程中先后接受一代EGFR-TKI、抗血管生成联合靶向、化疗联合免疫、三代EGFR-TKI、双抗联合化疗等多线治疗，后续出现脑膜转移并进展至意识障碍。当时患者家属提出，孩子一周后将参加高考，希望能帮患者平稳度过这段时间。患者入院时已呈深度昏迷状态，GCS评分仅3分，急诊行Ommaya囊置入术并予脑室化疗后，意识状态仍无改善，病情危重，随时有脑疝死亡风险。经过综合评估及与患者家属的充分沟通，我们为患者换用彼时刚上市不久的安达艾替尼240mg每日口服治疗。用药次日，患者即出现自主睁眼、肢体主动活动；用药约1个月时，患者意识水平逐渐恢复，可完成简单指令性动作。患者不仅平稳度过了孩子的高考期，后续还亲自参加了孩子的升学宴，目前已逐步恢复生活自理能力。治疗2个月时复查，脑脊液CEA从基线的31.77ng/ml降至7.17ng/ml，外周血CEA同步下降。影像学方面，头颅增强MRI显示，患者基线可见双侧大脑半球广泛软脑膜线样及结节样强化，病变弥漫分布；复查时原弥漫性软脑膜强化灶大部分消退，病灶范围显著缩小，强化程度明显减低，影像学评估达到部分缓解。
病例2治疗前后头颅增强MRI对比图
上述两例病例带给我们两点临床启示：第一，多线治疗失败后的软脑膜转移，虽总体预后差，部分患者甚至已出现昏迷等严重意识障碍，但并非完全没有治疗希望。经过及时、规范、个体化的药物治疗，部分患者仍可获得显著的症状改善。第二，不同三代EGFR-TKI之间可能不完全存在交叉耐药，新一代三代TKI与传统三代TKI在分子特征上存在差异。即使经传统三代TKI治疗后出现疾病进展，换用新型三代TKI如安达艾替尼，仍可能发挥积极的抗肿瘤作用，这一现象值得在后续研究中进一步探索。
参考文献：
1、Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378:113-125.
2、Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib vs Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or Metastatic NSCLC With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutation. J Thorac Oncol. 2022; 17(4):558-568.
3、Shi Y, et al. Furmonertinib vs Gefitinib as First-Line Treatment for EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study (FURLONG). J Thorac Oncol. 2022; 17(12):1407-1417.
4、Yang, Jin-Ji et al. “Andamertinib in Advanced NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions After Platinum-Based Chemotherapy or Immunotherapy: Results From the Phase 2 KANNON Study.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 21,3 (2026): 103518. doi:10.1016/j.jtho.2025.11.008
5、中国临床肿瘤学会(CSCO),非小细胞肺癌专家委员会,抗肿瘤药物安全管理专家委员会. 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识(2022年版)[J]. 中国肺癌杂志,2022,25(9):627-641. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.47.
方申存 教授
主任医师、博士
南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院 脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象，江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省“六个一工程”拔尖人才，
苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会内科学分会青委副主委员，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，中国健康促进基金会呼吸病专委会委员，江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇