同为三阴性乳腺癌，不同病理类型的治疗反应与临床转归并不相同。如何在常规治疗框架下识别特殊生物学特征、优化个体化决策，仍是值得深入探讨的问题。本期，四川大学华西医院庄纯莹医师将为我们分享一例乳腺基质分泌型化生性癌的患者病例诊疗过程。该患者为左乳病灶为三阴性乳腺癌，局灶伴基质分泌型化生性癌形态。经新辅助免疫联合化疗、手术及放疗后，患者较早出现脑转移；后续接受ADC药物治疗后一度获得疾病控制，但最终发生脑膜及多部位转移。基于此，我们特邀四川大学华西医院罗婷教授对该病例的诊疗过程进行点评。
编者按：同为三阴性乳腺癌，不同病理类型的治疗反应与临床转归并不相同。如何在常规治疗框架下识别特殊生物学特征、优化个体化决策，仍是值得深入探讨的问题。本期，四川大学华西医院庄纯莹医师将为我们分享一例乳腺基质分泌型化生性癌的患者病例诊疗过程。该患者为左乳病灶为三阴性乳腺癌，局灶伴基质分泌型化生性癌形态。经新辅助免疫联合化疗、手术及放疗后，患者较早出现脑转移；后续接受ADC药物治疗后一度获得疾病控制，但最终发生脑膜及多部位转移。基于此，我们特邀四川大学华西医院罗婷教授对该病例的诊疗过程进行点评。
病例介绍
一、基本信息及既往右乳腺癌病史
陈XX，女，50岁。
月经史：既往月经规律。
婚育史：已婚，育有1女。
家族史：无肿瘤家族史及遗传性疾病史。
既往史：患者因体检发现右乳结节，穿刺病理示右乳5点包块查见少量浸润性癌伴导管原位癌。2023-01-03因右乳癌行“右乳根治性切除术+右乳前哨淋巴结切除活检术”。
术后病理：导管原位癌伴微浸润（pT1micN0M0）。
免疫组化结果：ER（强+，80%）、PR（强+，50%）、HER2（0）、Ki-67（+、＜5%）。术后予他莫昔芬内分泌治疗。
二、左乳病灶初诊
现病史：1个月前患者扪及左乳12点钟一大小为2*3cm包块，偶伴隐痛，包块边界欠清，活动度欠佳，无乳头内陷、溢血溢液，无皮肤橘皮样改变及酒窝征。遂于四川大学华西医院就诊。
查体：右乳缺如，于术区可见约15cm疤痕。左乳外上象限可扪及约3*3cm质韧包块，左腋窝扪及约1.5cm包块。
影像学检查：
乳腺彩超（2023.07.27）：左乳12点钟距乳头约3cm处查见大小约24×14×18mm的弱回声团块（BI-RADS 5类），左侧腋窝查见大小约19×10mm的淋巴结。
DR双乳正斜位（2023.08.02）：左乳外上象限肿块伴左侧腋下淋巴结增大，考虑BI-RADS 5类。
乳腺MRI：左乳中央区及上象限非肿块强化，伴同侧腋窝淋巴结肿大，BI-RADS 6类。
胸腹部CT：左乳异常强化灶伴左腋窝淋巴结肿大，乳腺癌伴淋巴结转移可能；右乳术后，右胸壁未见肿瘤复发征象。
基线骨显像及头部MRI未见明显异常。
穿刺病理及免疫组化：
左乳12点肿物穿刺活检（2023-08-03）：浸润性癌，局灶伴有基质分泌型化生性癌形态。
免疫组化结果：ER（-）、PR（-）、HER2（1+）、Ki-67(MIB-1)（+、约70%）， PD-L1（22C3）：TPS＜1%，CPS＜1。
左侧腋窝淋巴结穿刺活检（2023-08-03）：浸润性癌转移。
免疫组化结果：ER（-）、PR（-）、HER2（2+，Fish未扩增）、Ki-67（MIB-1）（+、约80%）。
△镜下见肿瘤富集软骨粘液样基质
初始诊断
左乳12点浸润性癌（cT3N1M0）局灶伴有基质分泌型化生性癌；
右乳浸润性癌术后内分泌治疗后（pT1micN0M0）；
左乳实性结节：腺病？（BI-RADS 4a类）；
此外，患者合并脂肪肝、双肾多发囊肿、甲状腺右叶结节及考虑子宫肌瘤的实性占位。
三、新辅助治疗、手术及术后放疗
1.新辅助治疗：影像学获得
2023年9月5日至2024年1月2日，患者接受PCb+联合帕博利珠单抗6周期新辅助治疗，新辅助疗效评价为PR（ycT1N1M0）。
2.手术及术后病理：仍有残留浸润性病灶
2024年1月28日，患者接受“左乳根治性切除术＋淋巴结清扫术＋任意皮瓣整复术＋局部淋巴结显像术”。术前检查包括头CT、肺CT、上腹部CT均未见明显异常。
术后病理显示：
左乳：浸润性乳腺癌（非特殊型），局灶伴有基质分泌型化生性癌形态。单灶：1.5cm*1cm*0.6cm。组织学分级：3级。核级：高。坏死：有。MP分级：3级。
免疫组化：ER（-）、PR（-）、HER2（0）、Ki-67(MIB-1)（+、约20%）。
△镜下见肿瘤富集软骨粘液样基质
左腋窝1水平淋巴结（1/16）查见癌转移。
左腋窝2水平淋巴结8枚、左腋窝3水平淋巴结4枚及标本之尾叶淋巴结1枚未见癌转移。
术后诊断：左乳浸润性癌伴左侧腋窝淋巴转移(cT3N1M0)新辅助化疗术后（ypT1N1M0)
右乳浸润性癌术后内分泌治疗后（pT1micN0M0）；
3.术后放疗
2024-04-15至2024-05-08左侧锁骨上下、左胸壁放疗5000cGy/25f。
四、首次发现脑转移及晚期一线治疗
1.左侧锁骨上下、左胸壁放疗期间出现神经系统受损症状
2024年5月6日，患者无明显诱因出现言语不清，快速说话时较为明显，伴右侧鼻唇沟变浅、示齿时口角向左偏斜，以及右手精细动作控制困难，表现为写字时无法准确、快速控制笔画。
2024年5月8日，头颈部增强CT：左侧额叶可见直径约1.5 cm明显强化结节，周围伴大片水肿，结合乳腺癌病史考虑转移瘤。
2024年5月28日，增强MRI：左侧额叶及颞叶强化结节，较大者位于左侧额叶，直径约1.5 cm，考虑脑转移。
神经外科专科医疗组评估：患者头部转移瘤非单个，且目前无压迫症状，并且转移瘤位置特殊，手术存在较大风险，建议保守治疗。
2.晚期一线：奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗
2024年5月起，患者开始行奥拉帕利片及贝伐珠单抗长期治疗，同时继续口服他莫昔芬内分泌治疗。（2023-11：BRCA1 致病变异）
2024年7月26日，头部增强MRI：左侧额叶病灶较前缩小，灶周水肿明显减轻。
2024年8月22日，患者出现血红蛋白下降及牙龈出血，遂予奥拉帕利减量，并暂停贝伐珠单抗约1个月。待贫血、牙龈出血改善后，恢复两药治疗。
五、脑及脑膜病灶进展、多部位转移与二线治疗
1.神经系统症状再次加重
晚期一线PFS 7月，疾病再次进展：2024年12月，患者反复出现头部及颈后部疼痛，口服止痛药物效果不佳。随后出现言语不清、少语、应答障碍及空间定向困难等表现，症状持续。急诊予甘露醇静脉滴注等对症处理。
2024年12月23日，头部增强CT：左侧额叶及左侧颞叶强化结节，大者位于左侧额叶，大小约2.0x1.3cm，周围脑实质水肿，多系转移；透明隔间腔显示并增宽。
2024年12月27日，头部MRI：脑膜脑多发转移瘤，对比2024.07.22MRI，左侧额颞叶病灶较前增加，右侧颞叶及脑膜病灶较前为新增征象。
2024年12月31日，PET/CT：“乳腺癌治疗后"：1.左侧额叶及左侧颞叶见软组织密度结节伴糖代谢增高，符合脑转移影像表现。2.双肺多发结节、纵隔内左主支气管旁淋巴结伴糖代谢升高，符合转移影像表现。3.左侧枕骨斜坡、左侧部分蝶骨、右侧髂骨局限性糖代谢增高，符合骨转移影像表现。4.双侧颈部淋巴结、咽淋巴环改变多系炎性。5.右肾囊肿；左侧颈部肌肉生理性摄取；脂肪肝。
2.MDT评估、二线治疗及患者结局
多学科会诊：神经外科考虑乳腺癌脑转移，认为存在伽玛刀治疗指征；乳腺疾病中心评估患者病情凶险，建议尝试ADC药物解救治疗，并提示仍可能出现疾病进展及病情加重。
二线治疗
2024年12月26日：接受第一周期ADC药物治疗；
2024年12月27日：接受伽玛刀治疗；
2025年1月16日：患者死亡。
病例总结
本文报道一例伴BRCA1致病变异的乳腺癌患者。患者既往因右乳癌接受手术及内分泌治疗，后发现左乳浸润性癌，局灶伴基质分泌型化生性癌形态，临床分期为cT3N1M0。接受6周期PCb联合帕博利珠单抗新辅助治疗后，影像学评价为PR，但术后仍有乳腺及腋窝淋巴结残留病灶。术后放疗期间出现神经系统症状，影像学提示脑转移。随后接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，脑部病灶一度缩小，晚期一线PFS约7个月。此后出现脑及脑膜病灶进展，并伴肺、淋巴结及骨转移，接受第1周期ADC药物及伽玛刀治疗后，病情仍迅速恶化，于2025年1月16日死亡。
专家点评
罗婷教授：
1、关注肿瘤空间异质性
本病例值得反思的首先是肿瘤空间异质性。患者右乳原发灶表现为温和的HR阳性、HER2阴性导管原位癌伴微浸润，Ki67＜5%，未见化生性成分。但左乳病灶却为三阴性、高Ki67、伴基质分泌型化生性癌形态。从演化角度看，基质分泌型化生性癌并非凭空转化，多源于乳腺干细胞，或由普通癌细胞经上皮-间质转化而来。肿瘤内部可能存在极端空间异质性。体内潜伏的高可塑性、微小高侵袭性克隆，极易在初次常规病理取材中被掩盖或漏诊。
2、重视特殊病理成分
本例值得关注的重点还有病理特征。患者左乳穿刺及术后标本均提示浸润性癌，局灶伴基质分泌型化生性癌形态，镜下可见软骨黏液样基质。新辅助治疗虽获得影像学部分缓解，术后仍存在乳腺及腋窝淋巴结残留病灶，随后较早发生中枢神经系统转移。这一过程提示，仅以“三阴性”概括本例，不足以呈现其诊疗复杂性，而常规三阴性乳腺癌的治疗方案也有局限。
该患者PD-L1（22C3）检测极低，TPS＜1%，CPS＜1，但新辅助阶段仍采用了类似KEYNOTE-522的化疗联合免疫策略。KEYNOTE-522中，三阴性乳腺癌接受化疗联合免疫治疗，其pCR率可达64.8%。但在乳腺基质分泌型化生性癌中，免疫治疗响应明显降低。相关数据显示，同样用化疗联合免疫的新辅助治疗方案，化生性癌pCR率约21.9%，乳腺基质分泌型化生性癌约30.8%。同时，高间质肿瘤浸润淋巴细胞与更高pCR率显著相关。乳腺分泌基质的癌（MPC）具有极其致密的软骨黏液样细胞外基质屏障。这一屏障不仅阻碍化疗药物渗透，更导致T细胞无法进入，形成典型的“免疫荒漠”。因此，简单套用TNBC免疫化疗方案，可能难以获得理想疗效。
结合我们医院113例MPC患者临床队列及单细胞空间转录组分析，我们以MPC边界为基准，向内和向外划分多个空间同心条带，对MPC黏液样基质构建空间距离梯度模型，进行量化分析，为理解MPC耐药与免疫逃逸提供了新的视角。
3、突破基质屏障，构建转化研究体系
本例的价值不在于证明某一种方案成功或失败，而在于提醒我们：面对罕见病理类型，应在分子分型之外重视组织学特征，在个体化治疗中明确证据边界，并将难治病例转化为持续研究的起点。那么如何将临床观察转化为可检验的问题，再以实验验证和前瞻性研究判断其能否真正改善治疗。第一，通过多组学精准分型，包括基因、转录、蛋白等多维解析，深挖基质异常分泌与重塑机制。第二，建立类器官活库，构建“细胞—类器官—PDX”模型，高度还原体内微环境与基质特征，结合多组学进行空间亚群定位及关键通路验证。第三，开展药物筛选与转化，进行高通量筛选与“老药新用”，旨在发掘能打破MPC黏液基质屏障的有效药物。
这例伴基质分泌型化生性癌形态及BRCA1致病变异的乳腺癌病例，展示了从新辅助治疗获得影像学缓解，到术后早期脑转移及后续快速进展的复杂过程。病例复盘的意义，不仅在于总结治疗选择，也在于明确证据边界：如实记录病理与分子特征，区分影像学和病理学反应，审慎解释单例治疗结果，并将尚未解决的临床问题转化为可验证的研究课题。
参考文献：
1、Abuhadra N, Pareja F, White C, Chen Y, Wen H, Dikoglu E, Park J, Downs-Canner S, Norton L, Plitas G, Khan A, Chandarlapaty S, Razavi P, Robson M, Morrow M, Montagna G. Predictors of response to neoadjuvant chemo-immunotherapy in metaplastic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2025 Oct 2;11(1):110. doi: 10.1038/s41523-025-00816-w. PMID: 41038871; PMCID: PMC12491465.
2、Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, Denkert C, Park YH, Hui R, Harbeck N, Takahashi M, Foukakis T, Fasching PA, Cardoso F, Untch M, Jia L, Karantza V, Zhao J, Aktan G, Dent R, O'Shaughnessy J; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821. doi: 10.1056/NEJMoa1910549. PMID: 32101663.
3、Abuhadra N, Pareja F, White C, Chen Y, Wen H, Dikoglu E, Park J, Downs-Canner S, Norton L, Plitas G, Khan A, Chandarlapaty S, Razavi P, Robson M, Morrow M, Montagna G. Predictors of response to neoadjuvant chemo-immunotherapy in metaplastic triple-negative breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2025 Oct 2;11(1):110. doi: 10.1038/s41523-025-00816-w. PMID: 41038871; PMCID: PMC12491465.
4、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.
5、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会国际医疗交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6):471-480. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240118-00034
罗婷 教授
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会主委
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖
庄纯莹 医师
四川大学华西医院/临床医学院博士研究生
研究生国家奖学金，作为主要参与人参加多项前瞻性、回顾性多中心的临床课题，在ESMO、ASCO、SABCS、GBCC等国际大会多次进行壁报展示，作为第一/共一作者在Signal Transduction and Targeted Therapy、Annals of Translational Medicine等高水平期刊发表论文