上尿路尿路上皮癌（UTUC）为起源于肾盂或输尿管的尿路上皮癌（UC），在我国约占全部UC的17.9%[1]，显著高于欧美国家。目前对确诊时处于早期或局部进展期的UTUC患者，标准治疗方式为根治性肾输尿管全长切除术（RNU），但RNU手术会导致患者丧失肾功能，对长期生活质量造成严重不良影响，因此需结合我国患者现状，探索更合适的诊治策略，尽可能在保证抗肿瘤治疗效果、降低复发风险的同时，保留患者肾功能以改善生活质量。在近日召开的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，上海交通大学医学院附属仁济医院黄吉炜教授、薛蔚教授团队开展的临床II期DISTINCT-I研究结果入选年会口头报告（摘要号：3071MO），初步证实HER2 ADC维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗，有望成为高危UTUC患者的保肾治疗优选策略。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》就此特邀黄吉炜教授，分享DISTINCT-I研究成果及其临床意义，并探讨抗HER2 ADC在UTUC治疗中进一步应用的潜力。
编者按：上尿路尿路上皮癌（UTUC）为起源于肾盂或输尿管的尿路上皮癌（UC），在我国约占全部UC的17.9%[1]，显著高于欧美国家。目前对确诊时处于早期或局部进展期的UTUC患者，标准治疗方式为根治性肾输尿管全长切除术（RNU），但RNU手术会导致患者丧失肾功能，对长期生活质量造成严重不良影响，因此需结合我国患者现状，探索更合适的诊治策略，尽可能在保证抗肿瘤治疗效果、降低复发风险的同时，保留患者肾功能以改善生活质量。在近日召开的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，上海交通大学医学院附属仁济医院黄吉炜教授、薛蔚教授团队开展的临床II期DISTINCT-I研究结果入选年会口头报告（摘要号：3071MO），初步证实HER2 ADC维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗，有望成为高危UTUC患者的保肾治疗优选策略。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》就此特邀黄吉炜教授，分享DISTINCT-I研究成果及其临床意义，并探讨抗HER2 ADC在UTUC治疗中进一步应用的潜力。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：请结合您的临床经验，谈谈保肾治疗在UTUC的现状和价值？如何筛选适合保肾的人群，以实现保留肾功能和瘤控之间的平衡？
黄吉炜教授：目前欧洲泌尿外科学会（EAU）指南[2]及国内权威指南[3]对UTUC保肾治疗均有较明确的推荐，低危患者可行保肾治疗，而对高危患者仍推荐进行RNU手术（根治性肾输尿管全长切除术），切除范围包括肾脏、输尿管全长及膀胱袖状切除，切除范围较广，会导致患者失去一侧肾脏进而引发肾功能下降，不仅增加了术后心血管事件发生的风险，还可能降低生活质量。虽然低危患者的保肾治疗目前较为成熟，但治疗指征要求相当苛刻，如肿瘤需为单发、直径≤2cm等；而对高危患者的保肾治疗仍处于非常谨慎的探索阶段，主要手段包括内镜下激光消融、冷冻消融及输尿管节段性切除等。近年来随着免疫治疗、ADC药物为代表的系统性药物治疗快速发展，UTUC保肾治疗又有了一些新的突破，例如我们团队及四川大学华西医院团队开展的初步研究均获得积极结果，我们也期待ADC药物与免疫治疗及放疗等手段的联合，在UTUC保肾治疗中能开辟出崭新的道路。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在本届ESMO年会上，您口头汇报了一篇维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂用于高危UTUC患者保肾治疗的II期DISTINCT-I研究结果，请您为我们介绍该研究的设计和初步的疗效及安全性结果，本研究预期将如何影响高危UTUC患者保肾治疗的临床实践？
黄吉炜教授：DISTINCT-I研究是由我院发起，评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗用于高危UTUC保肾治疗的一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂II期研究，共纳入20例临床分期为T1-3N0-X，且符合保肾治疗绝对或相对适应症，如孤立肾或eGFR<60ml/min/1.73m²，或保肾意愿非常强烈的患者，其中9例为HER2过表达（IHC 2+/3+）。患者经内镜活检后，接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg Q2W）联合替雷利珠单抗（200mg Q3W）诱导治疗2-4个周期，随后接受保肾治疗。研究主要终点为1年肾脏完整无事件生存率（KI-EFS），次要终点包括临床完全缓解（cCR）率、肾功能保留情况（以△eGFR评估）和安全性。
研究结果是非常振奋人心的，全部20例患者的1年KI-EFS率为70%，且17例患者完成了4个周期的维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗诱导治疗，在随访4个月（即完成联合诱导治疗时），我们可以看到仅靠单纯的药物治疗都可以使患者的cCR率也就是肿瘤基本完全消失的比例达到25%，联合后续保肾手术治疗则使cCR率提升至75%，且研究期间的≥3级系统性毒性发生率仅为约10%，大多数不良反应程度轻微[4]。同时研究也显示，患者HER2表达水平可能与治疗应答正相关；尚未披露的数据亦显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）及尿液肿瘤DNA（utDNA）也可反映患者治疗效果。
DISTINCT-I研究结果表明，维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂治疗能有效实现缩瘤降期和保肾目标，不仅使高危UTUC患者的1年保肾率达到70%，且保肾患者的肾功能较未保肾患者的肾功能高出30%以上。该联合治疗方案有望改写高危UTUC保肾治疗的临床格局。我们也希望未来通过更大规模的前瞻性研究，进一步评估此方案的长期疗效和安全性，为更多保肾需求的高危UTUC患者带来更可靠的治疗方案。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近期全文发表的一项由您团队牵头的多中心真实世界研究，回顾性分析了维迪西妥单抗联合免疫治疗晚期转移性UTUC的疗效和安全性，您如何评价在真实世界中维迪西妥单抗治疗mUTUC的潜在价值？
黄吉炜教授：近期我们团队联合国内多家中心在《Cancer Immunology，Immunotherapy》期刊全文发表了一项针对转移性UTUC的全国真实世界研究[5]，该研究依托中国医师协会泌尿外科分会UTUC学组，纳入了23个临床中心自2021年至2023年期间，接受维迪西妥单抗联合免疫治疗的198例转移性UTUC患者，其中61%是一线治疗，39%为二线及以上治疗，73%的患者为HER2过表达（IHC 2+/3+）。这是目前国内首个、也是全球首个且最大规模的评估维迪西妥单抗联合免疫治疗用于转移性UTUC的真实世界回顾性研究。
研究结果显示，转移性UTUC患者接受维迪西妥单抗联合免疫治疗的客观缓解率（ORR）达58.6%，中位无进展生存期（mPFS）达13.0个月，1年PFS率为51.3%，中位总生存期（mOS）尚未达到，1年OS率预估达90.8%，18个月OS率预估达84.2%，充分体现了维迪西妥单抗联合免疫治疗良好的临床疗效。安全性方面，≥3级不良事件发生率仅19.7%，无患者因不良事件死亡，提示维迪西妥单抗联合免疫治疗在更复杂的真实世界场景中仍然具有良好安全性，未来可为转移性UTUC患者特别是顺铂不耐受患者提供非常好的治疗新选择。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：既往UTUC新辅助化疗的疗效不尽如人意，pCR率不足20%，RNU术后肾功能的丢失也限制了辅助化疗的使用。今年ASCO GU年会上发表的RC48-C017研究结果显示，维迪西妥单抗联合免疫新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的pCR率高达63.6%，基于这一研究结果，您认为维迪西妥单抗在UTUC围术期治疗领域未来还有哪些值得探索的方向？
黄吉炜教授：基于RC48-C017研究结果，新辅助维迪西妥单抗联合围术期免疫治疗MIBC的方案已被纳入2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南推荐，也是指南推荐的首个用于新辅助治疗的ADC药物，成为传统新辅助化疗之外的进阶选择。RC48-C017研究表明，HER2 ADC联合免疫治疗为MIBC患者新辅助治疗带来了全新的模式、根治乃至治愈的可能。我也同样非常期待这一联合治疗模式未来在UTUC新辅助治疗中取得更好的疗效。我们开展的DISTINCT-I研究中，维迪西妥单抗联合免疫治疗即单纯接受药物治疗实现25%的cCR率，进一步联合手术治疗后cCR率提升至75%，相信该方案在UTUC新辅助治疗领域还有广阔的探索空间，如后续能联合放疗等治疗手段，有望为高危UTUC的保肾治疗和辅助治疗提供更多的方案选择。
维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗作为保肾疗法治疗高危上尿路尿路上皮癌：II期DISTINCT-I试验
Disitamab Vedotin plus Tislelizumab as Nephron-Sparing Therapy for High-Risk Upper Tract Urothelial Carcinoma：The Phase II DISTINCT-I Trial
研究背景：
根治性肾输尿管切除术(RNU)是局部高危上尿路尿路上皮癌(UTUC)的标准治疗方法，而保留功能性肾单位已成为优化患者长期生存预后的普遍的临床优选项。这项II期DISTINCT-I研究评估了一种新型保肾策略，结合内镜下铥激光消融/输尿管节段性切除术和围手术期靶向HER2的治疗（维迪西妥单抗）联合免疫检查点抑制剂治疗高危UTUC。
研究方法：
这项正在进行中的研究(NCT05912816，于2023年9月在仁济医院/天津医科大学第二医院启动)入组了符合绝对/相对保肾适应症：孤立肾或eGFR<60mL/min/1.73m2)，或肾功能正常但保肾意愿非常强烈的患者。方案：内镜下活检，2-4个周期维迪西妥单抗(2.0 mg/kg)+替雷利珠单抗(200 mg)诱导，q3w，随后行保肾手术。主要研究终点：1年肾脏完整无事件生存(KI-EFS；事件：局部复发、转移、死亡)。次要终点：临床完全缓解(cCR)、肾功能保留(ΔeGFR)、安全性(CTCAE V5.0)。
研究结果：
在20例入组患者中（20例完成治疗，中位随访时间：17个月）。通过免疫组化检测的HER2表达状态：3+（n=6）、2+（n=3）、1+（n=7）、0（n=4）。患者完成的治疗周期数情况：4（n=17）、3（n=2）、2（n=1）。保肾手术包括：输尿管节段切除术（n=6）、内镜下消融术（n=9）、根治性肾输尿管切除术（n=5）。20例患者诱导治疗期间的肿瘤缓解情况：CR（n=5）、PR（n=9）、SD（n=5）、PD（n=1）。ORR为70%，DCR为95%。1年KI-EFS：70%（14/20）。cCR率从诱导治疗的25.0%（5/20）提升至后续保肾手术后（4个月评估时）的75.0%（15/20）。3例复发均发生在消融治疗组，其中1例为5个月时的高危复发，患者接受了挽救性根治性肾输尿管切除术；另外2例为6个月时的低危复发。未观察到≥3级全身毒性。
研究结论：
维迪西妥单抗联合免疫检查点抑制剂及保肾手术在高危UTUC患者中显示了良好的肿瘤降期率和保肾率，且安全性良好。HER2过表达(IHC 2+/3+)可能与患者应答呈正相关，这证实了生物标志物的有效性。这种保器官的治疗模式挑战了根治性肾输尿管切除术在历史中的主导地位，并为特定的高危上尿路尿路上皮癌患者提供了一种具有潜力的治疗策略。
▌参考文献：
[1]中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会，中国医师协会泌尿外科，医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组.上尿路尿路上皮癌诊断与治疗中国专家共识.中华泌尿外科杂志，2018，39(07):485-488.
[2]Masson-Lecomte A，Birtle A，Pradere B，et al.European Association of Urology Guidelines on Upper Urinary Tract Urothelial Carcinoma:Summary of the 2025 Update.Eur Urol.2025;87(6):697-716.doi:10.1016/j.eururo.2025.02.023
[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南（2025版）
[4]Huang J，et al.3071MO-Disitamab vedotin plus tislelizumab as nephron-sparing therapy for high-risk upper tract urothelial carcinoma:The phase II DISTINCT-I trial.2025 ESMO.
[5]Ng C，Jing T，Yu S，et al.The efficacy and safety of disitamab vedotin combined with immune checkpoint inhibitors in metastatic upper tract urothelial carcinoma:a multicenter real-world study.Cancer Immunol Immunother.2025;74(10):304.Published 2025 Sep 13.doi:10.1007/s00262-025-04154-5
黄吉炜教授
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任
泌尿科西院一病区主任主任医师，硕士生导师，博士
美国哈佛大学医学院麻省总医院（MGH）博士后
中国医师协会上尿路尿路上皮癌（UTUC）学组副组长
中国医师协会肾癌学组委员
中华医学会泌尿外科分会全国青委会微创学组委员
中国临床肿瘤协会尿路上皮癌专家委员会委员
中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会常委
中国性学会泌尿外科学分会委员
中国人体健康科技促进会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员
CACA中西医整合肾癌专委会委员
中华医学会上尿路尿路上皮癌及中国临床肿瘤协会尿路上皮癌指南执笔专家
国家医疗先行试验区海南博鳌乐城罕见病专家委员会专家
上海中西医结合学会肿瘤学组委员
上海市浦东新区劳动能力鉴定委员会专家
《中华肿瘤杂志》、《现代泌尿外科杂志》编委
《JCO泌尿生殖系统肿瘤专刊中文版》青年编委会委员
擅长肾肿瘤及UTUC诊疗，年独立完成肾输尿管肿瘤手术超1000例次。
主持国家自然基金课题及上海市级课题5项，其他课题数项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文40多篇，总IF超过200分
从2015年开始先后10余次在EAU，AUA，ESMO、ASCO等国际大会上进行学术报告
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