随着HER2靶向治疗的不断发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后已得到显著改善。然而，疾病异质性和治疗耐药仍然是当前面临的重要挑战。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为一种易于评估且成本较低的生物标志物，近年来在预测治疗反应和预后判断方面展现出巨大潜力。近期发表于ESMO Open的一篇综述[1]，系统梳理了TILs，特别是间质TILs（sTILs）在HER2阳性乳腺癌中的循证医学证据、标准化评估方法、临床应用价值及其在个体化治疗中的发展前景，旨在为临床实践提供参考。
编者按：随着HER2靶向治疗的不断发展，HER2阳性乳腺癌患者的预后已得到显著改善。然而，疾病异质性和治疗耐药仍然是当前面临的重要挑战。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为一种易于评估且成本较低的生物标志物，近年来在预测治疗反应和预后判断方面展现出巨大潜力。近期发表于ESMO Open的一篇综述[1]，系统梳理了TILs，特别是间质TILs（sTILs）在HER2阳性乳腺癌中的循证医学证据、标准化评估方法、临床应用价值及其在个体化治疗中的发展前景，旨在为临床实践提供参考。
引言
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，且该亚型患者预后比其他亚型的乳腺癌患者较差[2]。随着曲妥珠单抗等针对HER2的靶向药物的广泛应用，HER2阳性乳腺癌的治疗效果得到了明显提升。然而，临床实践表明该疾病具有显著的异质性，部分患者仍会出现治疗耐药和疾病复发的情况。因此，寻找能够预测疗效和预后的生物标志物，从而实现个体化治疗成为当前的研究热点。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的评估，尤其是间质TILs（sTILs），作为一个具有潜力的生物标志物，正受到越来越多的关注[3]。
肿瘤免疫微环境与TILs评估标准
肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生、发展和治疗反应中扮演着关键角色。根据免疫细胞浸润的特征，肿瘤可分为"热肿瘤"（免疫炎症型）和"冷肿瘤"（免疫抑制型）。其中，"热肿瘤"通常富含CD8+T细胞、CD4+辅助T细胞等免疫细胞，往往对免疫治疗和化疗更为敏感。从空间分布来看，肿瘤可分为三种类型：免疫荒漠型（缺乏TILs）、免疫排斥型（TILs仅限于肿瘤边缘）和免疫炎症型（TILs浸润至肿瘤核心）。原发灶与转移灶在免疫微环境方面存在显著差异。
在TILs的评估中，国际免疫肿瘤生物标志物工作组推荐主要评估sTILs，因为其在观察者间具有更高的可重复性。sTILs定义为分布在肿瘤间质中的淋巴细胞和浆细胞，不包括粒细胞和其他炎性细胞。评估时，病理学家通过常规苏木精-伊红染色切片，目测估计淋巴细胞浸润区域占肿瘤间质面积的百分比。这种方法成本低廉，操作简便，特别适合在资源有限的医疗机构开展。
目前，淋巴细胞为主型乳腺癌（LPBC）通常定义为sTILs≥50%-60%，这一阈值与良好的长期预后相关。然而，最佳截断值尚未统一，可能因乳腺癌亚型、治疗方案和临床情境而异。值得注意的是，sTILs的预后效应呈现线性关系，即sTILs百分比越高，预后通常越好。
图1.肿瘤微环境的特征：按细胞类型和空间特征分类
早期HER2阳性乳腺癌中的TILs
新辅助治疗背景下的证据
多项新辅助治疗研究评估了sTILs作为早期HER2阳性乳腺癌潜在生物标志物的作用（表1）。在CHER-LOB试验中，sTILs水平与复发风险显著相关，sTILs每增加1%，复发风险降低2.2%[4]。GeparQuattro和GeparQuinto试验的联合分析显示，sTILs每增加10%，病理完全缓解（pCR）率提高12%[5，6]。一项纳入29项试验的荟萃分析表明，在HER2阳性乳腺癌中，sTILs水平与pCR率显著相关，且sTILs每增加10%，总生存期得到改善[7]。
表1.评估TILs在早期HER2阳性乳腺癌中作用的选定新辅助研究
辅助治疗背景下的价值
多项研究评估了sTILs在接受辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者中的作用（表2）。在NSABP-B31中，sTIL作为半连续变量或分类变量（>50%）与改善的浸润性无病生存期（IDFS）相关（风险比0.42，95%CI 0.27-0.64，P<0.001和风险比0.65，95%CI 0.49-0.86，P=0.003）[8]。
表2.评估TILs在早期HER2阳性乳腺癌中作用的选定辅助研究
然而，在包含当前标准新辅助治疗方案——双重HER2阻断（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的研究中，如TRYPHAENA、NeoSphere和TRAIN-2，sTILs与pCR率未显示显著关联[9-11]。这些发现提示，在双重HER2阻断时代，pCR作为TILs相关生物标志物验证的替代终点价值可能有限。
TILs在风险分层与治疗决策中的潜在应用
sTILs作为一个实用且广泛可用的预后生物标志物，具有重要的临床转化潜力。在病理报告中添加TILs可以为临床医生提供有用的患者预后信息。然而，需要更多关于如何将其与其他预后变量（可能包括临床病理特征和/或其他新型生物标志物）结合以更好地对患者进行风险分层的研究。
未来，sTILs可能与其他生物标志物结合，形成更精准的风险分层体系（图2）：
(1)与临床病理特征结合：联合肿瘤大小、淋巴结状态、HR状态等传统指标
(2)与基因组工具结合：如HER2DX基因表达特征，提供互补信息
(3)与动态监测指标结合：如循环肿瘤DNA，实现更动态的风险评估
这种多维度评估体系将有助于更精确地指导治疗决策。例如，sTILs水平高、肿瘤负荷小的患者可能适合治疗降级，以减轻治疗毒性和提高生活质量；而sTILs水平低或有残留病灶的患者则可能需要更强化的治疗方案。
图2.sTIL在临床实践中潜在的未来应用
转移性HER2阳性乳腺癌中的TILs
在转移性环境中（表3），TILs的研究证据相对有限但颇具启示。CLEOPATRA研究的事后分析显示，sTILs与无进展生存期无关，但与总生存期改善显著相关（sTILs每增加10%，死亡风险降低11%）[12]。这一发现提示，在晚期疾病中，sTILs可能更多地反映长期的疾病控制而非短期的肿瘤缩小。
表3.评估TILs在转移性HER2阳性乳腺癌中作用的选定研究
挑战与未来方向
尽管sTILs展现出巨大的应用潜力，但其临床转化仍面临多个挑战。首先，评估标准化仍需推进，包括统一评分标准、加强病理学家培训和质量控制。其次，最佳截断值的确定需要更多前瞻性研究验证，可能需要根据不同的临床场景制定特定阈值。
技术创新将为TILs评估带来新的机遇。人工智能和数字病理技术能够提高评估的客观性和可重复性，同时提供更丰富的空间分布信息。多组学整合是另一个重要方向，通过结合基因组、转录组和蛋白组数据，构建更精准的预测模型。
在临床应用中，需要进一步明确sTILs在新型治疗模式中的价值，包括抗体药物偶联物、双特异性抗体和细胞疗法等。特别重要的是，需要开展前瞻性临床试验，直接依据sTILs水平指导治疗决策，验证其临床效用。
结论
sTILs是HER2阳性乳腺癌中一个有坚实证据支持的预后生物标志物，具有可重复性高、成本低廉、易于推广等优点。现有证据表明，sTILs水平与治疗反应和长期预后密切相关，在早期和晚期疾病中均显示出临床价值。尽管在标准化评估和临床整合方面仍存在挑战，但随着研究深入和技术进步，sTILs有望成为HER2阳性乳腺癌个体化精准治疗的重要组成部分。未来的研究方向应包括推进评估标准化、探索最佳截断值、开发自动化评估工具，以及开展基于sTILs的治疗策略前瞻性研究。
参考文献
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