随着DESTINY-Breast系列研究的开展及结果陆续公布，抗HER2抗体偶联药物T-DXd以可靠的循证医学证据及理想的可及性改写了抗HER2治疗格局。目前，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，并且正在积极拓展一线适用人群：DESTINY-Breast07初步研究结果已于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布，DESTINY-Breast09研究也即将于2025年ASCO大会重磅公布，有望改写一线治疗格局。值此之际，肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授分享T-DXd二线治疗获益，展望一线应用前景，以及ADC治疗进展后的抗HER2选择及疗效。
编者按：随着DESTINY-Breast系列研究的开展及结果陆续公布，抗HER2抗体偶联药物T-DXd以可靠的循证医学证据及理想的可及性改写了抗HER2治疗格局。目前，T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，并且正在积极拓展一线适用人群：DESTINY-Breast07初步研究结果已于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布，DESTINY-Breast09研究也即将于2025年ASCO大会重磅公布，有望改写一线治疗格局。值此之际，肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授分享T-DXd二线治疗获益，展望一线应用前景，以及ADC治疗进展后的抗HER2选择及疗效。
指南更新，引领HER2+晚期获益新标准
近期，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南更新，为乳腺癌患者带来了新的方案与获益依据。对于HER2阳性（HER2+）晚期人群，本次更新依然强调了针对曲妥珠单抗（H）敏感、H耐药以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者的分层治疗策略[1]。对于H敏感患者，曲妥珠帕妥珠单抗双靶联合紫杉醇（THP）方案以及TH＋吡咯替尼方案依然是目前的一线标准治疗方案。对于H治疗失败的患者，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）T-DXd成为I级方案（1A）首选推荐。对于TKI治疗失败患者，T-DXd从二线治疗II级推荐提升至I级推荐（1A）。
图1.《CSCO BC指南2025》对HER2阳性晚期乳腺癌的推荐意见
对于T-DXd的调整主要基于DESTINY-Breast03（DB03）研究的关键结果[2，3]，在既往接受过曲妥珠单抗治疗且疾病进展的患者中，T-DXd相较于T-DM1显著提高中位无进展生存期（PFS）至28.8个月，中位总生存期（OS）达52.6个月，几乎与一线治疗方案的数据相当。此外，DB03研究入组的患者100%接受过H治疗，约60%接受过P治疗，约17%接受过TKI治疗，这些人群特征贴近中国临床实际。
图2.DESTINY-Breast03研究PFS[2]
图3.DESTINY-Breast03研究OS[3]
一线探索，新型ADC不断拓展HER2+晚期乳腺癌患者获益
从DB01、DB02和DB03研究数据可知，T-DXd越往前线使用，患者的临床获益更多[3-5]；不仅体现在PFS更长，并且在客观缓解率上也是越来越高[3-5]。目前T-DXd在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位毋庸置疑，其也正在积极拓展一线适用人群。
如，DESTINY-Breast09（DB09）研究旨在评估T-DXd单药或联合P相比THP作为一线治疗方案的疗效和安全性。III期DESTINY-Breast09研究的T-DXd与帕妥珠单抗联合治疗结果即将于ASCO大会以LBA形式公布（LBA研究代表了重要突破性科学成果，可能对临床实践和癌症治疗产生深远影响，因此受到行业广泛关注）；该研究的初步数据显示，T-DXd联合方案显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS（相较于当前一线标准治疗方案THP），并且所有预先指定患者亚组中均观察到PFS改善（具有统计学意义和临床意义），关键次要终点OS在计划进行中期分析时尚不成熟，但与THP治疗组相比，T-DXd联合治疗组的中期OS数据显示出更有利的早期趋势[6]。
此外，T-DXd一线治疗HER2+晚期乳腺癌，也进行了DESTINY-Breast07研究。这是一项Ⅰb/Ⅱ期、多中心、开放标签、多队列临床试验，旨在评估T-DXd单药或联合帕妥珠单抗作为HER2+晚期乳腺癌一线治疗药物的疗效和安全性。2024年ASCO大会公布的研究剂量扩展阶段的中期分析中[7]，T-DXd单药组和T-DXd联合治疗组的12个月PFS率分别为80.8%和89.4%，ORR分别达到了76.0%和84.0%。安全性分析显示，两组的常见不良反应包括消化道症状和骨髓抑制，未观察到新的毒性及不良反应信号。
图4.DESTINY-Breast07研究T-DXd±帕妥珠单抗的ORR[7]
DESTINY-Breast07研究表明，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中展现出显著疗效和可接受的安全性。无论是单药治疗还是与帕妥珠单抗联合使用，其12个月PFS率均优于CLEOPATRA研究中的THP方案（约65%）以及PHILA研究中的THPy方案（74.3%）[8，9]。DESTINY-Breast07的研究数据，为正在进行的3期DB09试验提供了重要依据。DB09研究是抗HER2治疗首次挑战当前一线标准方案的III期临床试验，该研究成果将在今年ASCO大会公布，我们也十分期待，这一方案或将改写HER2+晚期乳腺癌一线治疗格局。
ADC治疗后进展，HER2靶向序贯治疗仍能带来获益
随着T-DXd治疗线序的前移，ADC经治进展后的患者引发了讨论和探索。在2025年ESMO乳腺癌大会上，一项关于T-DXd治疗进展后抗HER2治疗策略的研究获得广泛关注。该研究通过对DESTINY-Breast系列试验（DB02/DB03）的探索性分析发现[10]，当T-DXd治疗前移，后线治疗仍可通过抗HER2策略实现具有临床意义的疾病控制；T-DXd之后常见的首次性抗HER2全身治疗有多种选择，其中：
DB02研究显示后续可选抗HER2治疗为HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗（n=96）、曲妥珠单抗联合治疗（n=84）、曲妥珠单抗单药治疗（n=18）、帕妥珠单抗联合治疗（n=10）、T-DM1单药治疗（n=3）、HER2 TKI单药治疗（n=2）等，其中位DoT分别为4.8、5.7、5.2、7.0、4.9、1.4个月；
DB03研究后续可选抗HER2治疗为T-DM1（n=61）、曲妥珠单抗联合治疗（n=20）、HER2 TKI联合治疗（n=20）、帕妥珠单抗联合治疗（n=9）、曲妥珠单抗单药治疗（n=8）等，其中位DoT分别为7.6、5.1、9.0、4.5、18.6个月。
图5.ADC治疗后的抗HR2治疗选择及DoT分析[10]
总之，T-DXd治疗后的多种HER2靶向治疗均具有临床意义的DoT。这些结果与相关真实世界研究的数据一致，表明T-DXd治疗后DoT未受到不利影响。这些结果提示，对于HER2阳性的转移性乳腺癌，在T-DXd治疗后的序贯治疗策略中可以考虑其他HER2靶向治疗。
参考文献
[1].《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025版）》
[2].Hurvitz S A，Hegg R，Chung W P，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[J].The Lancet，2023，401(10371):105-117.
[3].Cortés J，Hurvitz S A，Im S A，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial[J].Nature medicine，2024，30(8):2208-2215.
[4].Saura C，Modi S，Ian Krop I，et al.Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:Updated Survival Results from a Phase 2 Trial(DESTINY-Breast01).2021 ESMO.279P.
[5].AndréF，Hee Park Y，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023 May 27;401(10390):1773-1785.
[6].https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html
[7].Andre F，Hamilton E P，Loi S，et al.DESTINY-Breast07:Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients with previously untreated HER2+mBC[J].J Clin Oncol，2024，42(16_suppl):1009.
[8].SWAIN S M，MILES D，KIM S B，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a doubleblind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2020，21(4):519-530.
[9].MA F，YAN M，LI W，et al.Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer(PHILA):randomised，double blind，multicentre，phase 3 trial［J］.BMJ，2023，383:e076065.
[10].Peter A.Fasching，et al.322P-Human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-directed therapies administered after trastuzumab deruxtecan(T-DXd)remain effective in patients(pts)with metastatic breast cancer(mBC):Exploratory analysis from DESTINY-Breast02 and-03.2025 ESMO BC.
王晓稼教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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