编者按：在2025年ESMO BC年会上，多项关于HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者治疗的研究成果成为了焦点，为这一领域带来了新的治疗理念和希望。其中，一项回顾性队列分析揭示了图卡替尼与新型抗体药物偶联物（ADC）治疗顺序对疗效的显著影响，为临床治疗策略的制定提供了有力依据。此外，针对HER2突变型转移性乳腺癌患者以及HER2阳性脑转移患者的研究，不仅提出了创新的治疗方案，并揭示了影响脑转移患者长期生存的关键因素。这些研究不仅拓宽了我们对HER2阳性MBC患者治疗的认识边界，更为未来个体化、精准化治疗策略的制定奠定了坚实基础。

 

 

优化转移性乳腺癌（MBC）患者的序贯治疗方案至关重要。然而，在一线治疗（紫杉烷类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）之后，图卡替尼联合卡培他滨方案与T-DXd治疗方案的最优序贯方式尚不明确，目前尚无随机III期研究来确定最佳序贯方案。2025年ESMO BC年会上一项研究（摘要号：337P）比较了不同序贯治疗方案的临床疗效^[1]。

 

本研究由美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心学者发起，他们应用一个大型的单机构数据库数据，对2020年4月至2023年3月期间接受图卡替尼方案或T-DXd治疗的HER2阳性MBC患者开展了回顾性队列研究。对89例女性MBC患者的数据进行了回顾性分析，比较了两组人群的治疗疗效：一组是先接受图卡替尼治疗，后接受T-DXd治疗的患者（n=44）；另一组是先接受德曲妥珠单抗治疗，后接受图卡替尼治疗的患者（n=45）。主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）：OS从最早开始治疗的时间算起，直至患者死亡或最后一次随访。对每种治疗方案的PFS进行序贯评估。

 

对于在图卡替尼之前接受T-DXd治疗的患者，PFS1定义为从开始T-DXd治疗到疾病进展、死亡或最后一次随访的时间。PFS2定义为从开始图卡替尼治疗到最早出现疾病进展、死亡或最后一次随访的时间。使用Kaplan-Meier曲线、对数秩检验和COX比例风险模型进行分析（P<0.05），分析在R 4.2.2软件中进行。

 

89例患者的临床和病理特征如表1所示。所有患者均为女性，74%的患者为激素受体阳性，85%的患者既往接受过≤2种治疗，中位年龄为49岁（范围：20-79岁），22%的患者年龄超过60岁。在先接受T-DXd后接受图卡替尼治疗的患者组中，既往接受过≥3种MBC治疗方案的患者比例更高（24%vs.5%）。

 

表1.临床和病理特征总结-按组定义

 

中位随访时间为26.84个月（范围：7.06-74.18个月），在最后一次随访时，33例患者（37%）已死亡，56例（63%）仍存活。整个患者队列的PFS1为7.82个月，95%CI：6.21～8.97。整个患者队列的PFS2为9.66个月，95%CI：6.44～14.26。

 

对于55例出现疾病进展或死亡的患者，PFS2在先接受图卡替尼后接受T-DXd治疗组中也更长（中位PFS2分别为17.48个月vs.5.72个月；HR 0.35，95%CI：0.20～0.61；P＜0.001）。然而，PFS1在两组间无显著差异（图卡替尼→T-DXd组和T-DXd→图卡替尼组的中位PFS1分别为6.09个月vs.8.97个月；HR 1.05，95%CI：0.98～2.28；P=0.06）。接受过≥3种既往治疗与PFS2较短相关（P=0.002）。

 

图1.PFS1-按治疗顺序

 

 

图2.PFS2-按治疗顺序

 

整个队列的中位OS为74.18个月，先接受图卡替尼后接受T-DXd治疗组的中位OS显著长于先接受T-DXd后接受图卡替尼治疗组（中位OS分别为74.18个月vs.31.2个月；HR 0.44，95%CI：0.21～0.93；P=0.027）（图3）。

 

图3.总生存分析-按治疗顺序

 

结果提示，在HER2阳性MBC患者中，先使用图卡替尼后使用T-DXd的序贯方案显示出更优的肿瘤学疗效。然而，由于样本量有限、临床病理特征存在差异以及缺乏随机化，研究结果尚无定论。需要开展前瞻性研究来确定HER2靶向治疗的最佳序贯方案。

 

 

当前HER2阳性转移性患者的治疗选择较多，但传统抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗在HER2突变型患者中疗效有限。目前，针对HER2突变转移性乳腺癌（HER2-mut MBC）尚无获批的治疗方案。SGNTUC-019（NCT04579380）是一项II期篮子研究，研究纳入了至少接受一线全身治疗后进展的HER2突变（无扩增）、局部晚期（LA）或转移性乳腺癌（MBC）患者，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗在携带HER2突变的实体瘤患者中的疗效、安全性及耐受性。既往经治HER2-mut MBC队列的初步分析中，该方案表现出良好的耐受性和临床活性（确认的客观缓解率[cORR]为41.9%；中位缓解持续时间[mDOR]为12.6个月；中位无进展生存期[mPFS]为9.5个月；中位总生存期[mOS]为20.1个月）^[2]，本届ESMO BC大会上，图卡替尼联合曲妥珠单抗队列的最终分析结果公布（摘要号：304MO）^[3]。

 

 

研究结果显示，中位随访时间为24.9个月，该队列患者的cORR为41.9%（90%CI：26.9～58.2），mDOR为18.2个月（90%CI：4.7～23.1）。mPFS为10.9个月（90%CI：5.4～16.0），mOS为32.7个月（90%CI：16.4～不可估计）。最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻（71%）和恶心（39%）。最常见的≥3级TEAE为腹泻（13%）、ALT升高（10%）及高血压（10%）。2例（6%）患者因TEAE停用图卡替尼，但继续接受曲妥珠单抗治疗，无TEAE相关死亡事件。该结果提示，图卡替尼联合曲妥珠单抗在既往经治的HER2-mut MBC患者中展现出持续且具有临床意义的疗效，且自初步分析以来耐受性好，安全性可控。

 

 

乳腺癌（BC）患者中脑转移（BM）发生率上升，常预示预后不良和生活质量下降，但HER2阳性患者中仍可见长期生存者。本届ESMO BC年会上，一项研究利用乳腺癌脑转移登记研究（BMBC）数据，确定了与该患者群体长期生存显著相关的因素^[4]。研究对1489例HER2+乳腺癌患者进行数据分析，以总生存期（OS）25.92个月为阈值，发现430/1489例为长期生存者。HER2+/HR-与HER2+/HR+长期生存者中位OS相近，但HR状态独立影响生存。多因素分析显示，年龄（≤60岁：比值比[OR]1.95；95%CI：1.30～2.92）、HR+状态（OR 1.72；95%CI：1.16～2.56）、体能状态较好（ECOG 0-1 vs.2-4 OR 2.02；95%CI：1.31～3.12）、脑转移数量较少（≥4个vs.1个，OR 1.86；95%CI：1.17～2.98）以及脑转移诊断后接受HER2靶向治疗（OR 2.32；95%CI：1.58～3.42）均与长期生存显著相关。该研究为HER2阳性脑转移患者的治疗提供了新依据。

 

综上所述，这些研究不仅丰富了我们对HER2阳性MBC治疗的认识，也为未来临床研究和治疗实践提供了宝贵的指导。期待未来能够有更多前瞻性研究进一步验证这些发现，并推动HER2阳性MBC治疗策略的不断优化和发展。

 

▌参考文献：

 

[1]、Vicente Valero，et al.Sequencing HER2 targeted therapies in HER2 positive metastatic breast cancer:Outcomes of tucatinib prior or after fam-trastuzumab deruxtecan(T-Dxd).2025 ESMO BC.Abstract 337P.

 

[2]、Okines，Alicia F C，et al.“Tucatinib and trastuzumab in HER2-mutated metastatic breast cancer:a phase 2 basket trial.”Nature medicine vol.31，3(2025):909-916.doi:10.1038/s41591-024-03462-0

 

[3]、Alicia Okines，et al.Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-mut MBC:Final analysis of a phase II basket study(SGNTUC-019).2025 ESMO BC.Abstract 304MO.

 

[4]、Patricia von Kroge，et al.Long-term survival of HER2-positive breast cancer patients with brain metastases:Final analysis of the Brain Metastases in Breast Cancer Registry(BMBC).2025 ESMO BC.Abstract 352P.

 

审批号：CN-20250526-00001

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