肺癌作为严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其高发病率和高死亡率已成为全球公共卫生领域的重大挑战。在肺癌的主要病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数，且约70%的患者确诊时已进展至晚期。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为NSCLC的治疗带来了革命性突破，特别是对于驱动基因阴性的患者。免疫治疗已将这类患者的5年生存率从化疗时代的不足5%显著提高至接近20%，现已成为一线标准治疗方案，显著改善了患者的生存预后。然而，这一突破性进展的背后仍然存在巨大未满足的临床需求：随着免疫治疗的广泛应用，耐药问题日益凸显，而耐药后的治疗选择不仅缺乏临床共识，现有方案的疗效也亟待提升。
肺癌作为严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其高发病率和高死亡率已成为全球公共卫生领域的重大挑战。在肺癌的主要病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数，且约70%的患者确诊时已进展至晚期。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世为NSCLC的治疗带来了革命性突破，特别是对于驱动基因阴性的患者。免疫治疗已将这类患者的5年生存率从化疗时代的不足5%显著提高至接近20%，现已成为一线标准治疗方案，显著改善了患者的生存预后。然而，这一突破性进展的背后仍然存在巨大未满足的临床需求：随着免疫治疗的广泛应用，耐药问题日益凸显，而耐药后的治疗选择不仅缺乏临床共识，现有方案的疗效也亟待提升。
在此背景下，由浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授领衔的肺癌Ⅰ期多中心临床研究应运而生。这项研究聚焦于IBI363（首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体），旨在探索其在免疫经治晚期NSCLC患者中的安全性和疗效。该研究成果刚刚于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会临床科学专题研讨会上重磅发布，引发学界广泛关注。为此，《肿瘤瞭望》特别邀请周建娅教授就该研究结果进行深度剖析。
周建娅教授现场照片
摘要号8509：首创新型PD-1/IL-2双特异性抗体IBI363在免疫经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用
研究背景
IBI363是一款首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白，通过阻断PD-1免疫检查点并顺式激活α-bias IL-2信号通路，使耗竭的肿瘤特异性T细胞恢复活力。该药物有望解决免疫治疗耐药及“冷肿瘤“患者的未满足临床需求。本文报告IBI363在晚期NSCLC患者中的首次人体Ⅰ期多中心研究（NCT05460767）的安全性与疗效结果。
研究方法
入组经包含PD-(L)1的标准治疗后进展的晚期NSCLC患者，分别接受每周（QW）2/10/300/600μg/kg、每两周（Q2W）0.3/0.6/1 mg/kg或每三周（Q3W）1.5/2/3/4 mg/kg的IBI363静脉给药。研究终点包括安全性、研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。
研究结果
截至2025年4月7日，共入组136例NSCLC患者（中位年龄：61岁），其中67例为鳞癌（sqNSCLC），58例为EGFR野生型腺癌（adenoNSCLC），8例EGFR突变型腺癌，3例其他NSCLC亚型。
在至少完成一次基线后肿瘤评估的鳞癌患者中，3 mg/kg剂量组显示出更优的疗效趋势。数据显示，该剂量组确认的ORR为36.7%，中位PFS为9.3个月，DCR为90.0%，中位OS未达到（中位随访11.3个月）（图1）。
图1.鳞癌患者疗效分析结果
在无驱动基因突变且接受过PD-(L)1治疗的腺癌患者中（至少完成1次基线后评估），3 mg/kg剂量组同样显示出获益优势，其确认ORR为24.0%、DCR为76.0%，中位PFS为5.6个月（图2）。
图2.腺癌患者疗效分析结果
亚组分析显示，在吸烟者中（腺癌队列），3 mg/kg剂量组观察到的获益更显著，确认ORR为33.3%。值得注意的是，无论PD-L1状态如何，所有患者均观察到令人鼓舞的缓解。其中在3 mg/kg剂量组中，PD-L1 TPS<1%的鳞癌和腺癌患者的ORR分别达到46.2%和20.0%。
安全性分析显示，整体安全性特征可控。在3 mg/kg剂量组中，≥3级的常见治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为43.9%，主要为关节痛和皮疹，仅少数TRAEs导致治疗终止。
研究结论
IBI363在既往接受PD-(L)1治疗后进展的晚期NSCLC患者中表现出良好的耐受性及令人鼓舞的持久疗效，尤其在鳞癌亚型患者中更为显著。
专家点评
肺癌治疗领域正面临着免疫治疗耐药这一关键挑战。在这样的大背景下，我们研究团队开展的这项肺癌Ⅰ期多中心研究首次系统评估了IBI363（首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体）在免疫经治晚期NSCLC患者中的安全性和疗效。研究数据表明，该药物不仅具有可控的安全性特征，更在传统"冷肿瘤"和免疫耐药人群中取得了突破性疗效，这为临床实践提供了新的解决思路。
从作用机制来看，IBI363的创新性体现在其"双管齐下"的协同作用。一方面其通过阻断PD-1免疫检查点解除免疫抑制，另一方面通过激活α-bias IL-2信号通路解决传统免疫治疗后T细胞耗竭的难题。这种协同作用优势在本研究中得到充分印证。总体上，在136例免疫经治患者中我们观察到显著且持久的抗肿瘤活性。即使在TPS<1%的"冷肿瘤"患者中，3 mg/kg剂量组的鳞癌和腺癌患者的ORR仍能分别达到46.2%和20.0%，突破了现有免疫治疗的局限。此外，在3 mg/kg剂量组鳞癌患者中展现出显著疗效（确认ORR为36.7%，DCR为90%，中位PFS达9.3个月），这一数据为后续临床开发提供了重要依据。安全性方面，IBI363表现出可控的毒性谱，其≥3级的常见治疗相关不良事件主要为可管理的关节痛和皮疹，仅少数TRAEs导致治疗终止。
特别值得关注的是本研究中发现的多个优势人群特征。首先，鳞癌患者的治疗反应显著优于腺癌，这可能与鳞癌特有的肿瘤微环境有关；其次，吸烟患者展现出的ORR获益优势（3 mg/kg剂量组：33.3%），提示烟草暴露可能改变治疗敏感性；最后，在传统免疫治疗难治的TPS<1%患者中，IBI363仍能诱导显著客观缓解（3 mg/kg剂量组鳞癌：46.2%，3 mg/kg剂量组腺癌：20.0%），这一发现为"冷肿瘤"转化提供了新思路。这些生物标志物线索值得在后续研究中深入探索。
当然，作为首次人体研究，我们仍需进一步验证这些发现，并进一步探索生物标志物指导的精准治疗策略。但毋庸置疑，IBI363为代表的双特异性抗体疗法，正在为后免疫时代肺癌治疗开辟全新路径。
专家简介
周建娅教授
教授，博士生导师，主任医师；
浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科科主任；
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会常务委员；
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
中国医师协会呼吸医师分会委员；
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
国家药监总局新药核查专员；
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
京公网安备 11010502033352号