近年来，随着循证证据的积累与治疗策略的发展，靶向治疗与靶免联合治疗成为了晚期肾癌患者的重要治疗选择。目前已有多项靶免联合方案公布，但不同风险分层的人群获益似乎并不一致。临床实践过程中，如何根据患者具体情况优选治疗方案？本期特邀辽宁省肿瘤医院泌尿外科李刚教授、吉林省肿瘤医院泌尿外科周昌东教授和中国医科大学附属第一医院陈启光教授结合相关研究和临床经验进行分享，以期为晚期肾癌患者带来更多获益。
编者按：近年来，随着循证证据的积累与治疗策略的发展，靶向治疗与靶免联合治疗成为了晚期肾癌患者的重要治疗选择。目前已有多项靶免联合方案公布，但不同风险分层的人群获益似乎并不一致。临床实践过程中，如何根据患者具体情况优选治疗方案？本期特邀辽宁省肿瘤医院泌尿外科李刚教授、吉林省肿瘤医院泌尿外科周昌东教授和中国医科大学附属第一医院陈启光教授结合相关研究和临床经验进行分享，以期为晚期肾癌患者带来更多获益。
李刚教授：从靶向单药到靶免联合，晚期肾癌患者何去何从？
在靶向药物上市前，晚期肾癌的治疗主要依靠细胞因子，随着索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物的获批，晚期肾癌步入靶向治疗时代。近年来，免疫检查点抑制剂被批准用于晚期肾癌的治疗，使得免疫治疗重回肾癌治疗领域[1]。目前，免疫治疗联合靶向治疗成为了晚期肾癌的重要治疗方式[2]。然而由于晚期肾癌的富血供特点，抗血管生成仍是重要的治疗方案[2]。如何筛选适合免疫联合靶向治疗的患者？哪些患者不适合接受免疫治疗？这是目前重要的临床问题。
KEYNOTE426研究是一项随机对照III期研究，对比帕博利珠单抗联合靶向治疗与舒尼替尼单药一线治疗晚期RCC的疗效和安全性[3]。研究结果显示，不同IMDC危险分层的患者获益并不一致。与ITT人群结果不同，在低危患者中，舒尼替尼的中位生存（mOS）似乎更胜一筹：联合治疗组的mOS为47个月，舒尼替尼组mOS尚未达到（HR，1.2[95%CI，0.76-1.8]）；此外，联合治疗组的mPFS为21个月，舒尼替尼组为18个月（HR，0.76[95%CI，0.56-1.0]）[4]。
KEYNOTE 426研究低危患者OS(A)和PFS(B)生存曲线图
除了低危患者在免疫联合靶向治疗中的获益有限外，免疫治疗还有一点需要临床医生关注，那就是免疫相关不良反应。在RENOTORCH研究中，研究者分析了特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼单药作为一线治疗方案在IMDC中高危晚期RCC患者中的疗效和安全性。在接受特瑞普利单抗联合治疗的患者中，35.1%（73/208）发生了免疫相关不良事件，其中14.4%（30/208）为≥3级事件。联合治疗组最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退（10.1%）、甲状腺功能亢进（6.3%）、皮疹（4.8%）等[5]。
RENOTORCH研究联合治疗组免疫相关不良事件发生率（＞2%）
近年来，尽管免疫治疗的应用改善了晚期肾癌患者的生存结果，但综合上面的数据，对于一般状况良好，IMDC评分为低危的人群，靶免联合的治疗方案并未优于靶向单药治疗，且免疫治疗面临较高的免疫相关不良事件风险。当前临床指南中，针对低危的转移性或不可切除肾细胞癌患者，I级推荐方案仍为舒尼替尼等靶向药物单药治疗[6]。
大咖点评
TKI单药仍是低危mRCC首选方案
周昌东教授：RCC是全球范围内常见的恶性肿瘤之一；其最常见突变基因为VHL基因，可间接促进新生血管的形成和肿瘤细胞的增殖，在早期和晚期RCC进展中起重要作用[7]。在我国，约20%~30%的患者在初诊时即处于局部进展期或晚期转移阶段[8]。对于mRCC患者，首先需要有效的系统治疗[9]，从而延缓疾病进展：其中以舒尼替尼为代表的TKI类靶向药物能与多种受体酪氨酸激酶特异性结合，通过抑制其磷酸化阻止相应配体（VEGF、PDGF等）与其结合，从而抑制下游成血管通路的激活，抑制新生血管形成，进而抑制肿瘤进展。舒尼替尼一线治疗中国mRCC能够显著改善患者生存：其多中心Ⅳ期临床研究结果显示，ORR为31.1％，中位PFS为14.2个月，中位OS为30.7个月[9]。
目前国际上已有多种靶免联合治疗方案在Ⅲ期研究中达到阳性终点，然而根据风险分层来看，IMDC低危人群似乎未能从靶免联合治疗获益，如：KEYNOTE-426和CLEAR两项国际III期研究结果显示，在IMDC低危人群中，与舒尼替尼单药相比，靶免联合方案的中位PFS和中位OS获益无显著差异[10，11]；CheckMate 214研究显示，在IMDC低危人群中，双免联合方案的ORR和中位PFS均低于舒尼替尼组，两组的中位OS无显著差异[12]。基于多项循证依据，目前以舒尼替尼为主的单靶治疗仍为中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南中转移性或不可切除的低危肾细胞癌患者的一线推荐（I级），同时也是2025版CACA肾癌指南的一线推荐[6，9]。
大咖点评
靶免联合方案带来改善，但应警惕免疫相关不良反应
陈启光教授：随着多种靶向药物及免疫药物的出现，以及联合治疗策略的发展，mRCC的预后风险模型在危险分层和临床治疗选择中发挥着越来越重要的作用；而IMDC评分系统已经成为评估接受靶向治疗和免疫检查点抑制剂治疗的mRCC患者预后的标准工具，同时也能够指导临床医生根据患者的风险分层来选择最合适的治疗方案[9]。对于低危患者，其生存时间相较于高危患者普遍较长，因而选择治疗方案时需要充分考虑疗效与生活质量二者间的平衡；我非常同意前面2位同道的意见，目前而言靶向单药治疗仍是低危mRCC首选方案。而对于高危患者，更需要看中治疗方案的疗效，从而控制患者的病情。
近年来，多项靶免联合方案研究结果公布，能够显著改善中危、高危等晚期RCC人群ORR、延长PFS和OS，但联合用药也会造成更多的不良反应[13]：由于加入了免疫治疗，不仅需要考虑TKI相关不良反应，还需要考虑免疫相关不良事件，以及靶免联合治疗不良反应。其中，NCCN、ESMO、CSCO等国内外相关指南和共识已经明确了免疫相关不良事件的处理原则[14-16]：针对累及的器官、不良事件等级以及严重程度，对ICIs治疗进行分级剂量调整，包括剂量暂停、减量或终止，并给予相应的治疗措施。而免疫检查点抑制剂联合TKI治疗的主要不良反应包括腹泻、肝炎、疲乏以及心血管相关不良事件[13]，我们需要根据患者的具体情况进行处理，通过暂停、降低药物剂量和/或应用糖皮质激素来缓解不良反应。
对于转移性或不可切除的RCC患者，我们在临床实践过程中应根据IMDC风险预后模型进行风险评估，从而具体为患者选择合适的治疗方案，最终改善晚期RCC患者生存获益。
参考文献
[1].盛锡楠.晚期肾癌的靶向治疗与免疫治疗.癌症康复，2019(2):16-18.
[2].周莉，盛锡楠.晚期肾癌的免疫治疗进展与述评.肿瘤防治研究.2020;47(3):149-153.
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[4].Plimack ER，et al.Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma:43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study.Eur Urol.2023;84(5):449-454.
[5].Yan XQ，et al.Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma:RENOTORCH，a randomized，open-label，phase III study.Ann Oncol.2024;35(2):190-199.
[6].中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南.2024
[7].赵晶鹏，徐东亮.晚期肾癌对TKI类药物继发性耐药机制研究进展.国际泌尿系统杂志，2019，39(04):738-741.
[8].Bukavina L，Bensalah K，Bray F，et al.Epidemiology of renal cell carcinoma:2022 update[J].Eur Urol，2022，82(5):529-542.
[9].中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-瘤种篇.肾癌部分.2025
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[11].Motzer RI，Porta C，Eto M，et al.Final prespecified overall survival(OS)analysis of CLEAR:4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab(L+P)vs sunitinib(S)in patients(pts)with ad(aRCC)[J].J Clin Onvanced renal cell carcinomacol，2023，41(16_suppl):4502
[12].Tannir NM，Escudier B，McDermott DF，et al.Nivolumab plus ipilimumab（NIVO+IPI）vs sunitinib（SUN）for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma（aRCC）：Long-term follow-up data from the phase 3 CheckMate 214 trial［J］.J Clin Oncol，2024，42（4_suppl）：363.
[13].中华医学会泌尿外科学分会肾癌研究协作组，张旭，何志嵩，等.肾癌免疫治疗中国专家共识[J].微创泌尿外科杂志，2025，14(02):73-83.
[14].Nationalcomprehensive cancer network.manageimmunotherapy-related toxicities(versionment of1.2025)[EB/OL].(2024-12-25).https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf.
[15].Haanen J，Obeid M，Spain L，et al.Management oftoxicities fromimmunotherapy:ESMOClinicalPractice Guideline for diagnosis，treatment and fol-low-up[J].Ann Oncol，2022，33(12):1217-1238
[16].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南2025[M].北京:人民卫生出版社，2025.
李刚教授
辽宁省肿瘤医院
医学博士，主任医师，硕士研究生导师
辽宁省肿瘤医院泌尿外科三病区主任
现任中国医师协会泌尿外科分会肾癌协作组委员
中国抗癌协会泌尿生殖系专业委员会青年委员会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤泌尿专业委员会青年委员会主任委员
辽宁省抗癌协会泌尿外科肿瘤专业委员会常委
周昌东教授
吉林省肿瘤医院泌尿外科主任
主任医师，硕士研究生导师
中国抗癌协会泌尿系肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会前列腺学组委员
中国老年医学学会泌尿外科分会委员
吉林省抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会委员
吉林省抗癌协会泌尿生殖肿瘤青委会主任委员
吉林省健康管理学会泌尿外科专业委员会副主任委员
吉林省中西医结合学会泌尿外科专委会副主任委员
吉林省医疗保障协会泌尿外科专业委员会副主任委员
长春市医学会泌尿外科专业委员会委员
陈启光教授
中国医科大学附属第一医院
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会委员
中国医师协会泌尿外科分会委员
辽宁省医学会泌尿外科专委会委员
辽宁省基层卫生协会泌尿外科专委会委员
辽宁省日间手术管理专委会委员
辽宁省中西医结合男科专委会委员
沈阳市医师协会泌尿外科专委会委员
擅长泌尿生殖系统肿瘤的微创及综合治疗！如肾癌、肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤及肾上腺肿瘤！同时擅长尿道狭窄的修复重建！如骨盆骨折尿道狭窄等！尤其擅长肾癌肾盂癌及膀胱癌的微创治疗！每年常规开展手术约400台左右，其中四级手术占比达70%左右！
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