VHL相关肾癌作为一种罕见却危害严重的疾病，其诊疗之路充满挑战。在近日举行的2025年CUA大会上，北京大学第一医院龚侃教授在接受《肿瘤瞭望-泌尿时讯》的采访中，深入剖析了VHL综合征的诊疗现状，从传统手术到新型药物治疗的演进；并介绍了即将发布的2025版VHL诊疗专家共识的更新亮点，以及分享其领导开展的LITESPARK-015研究成果。龚侃教授强调，新型HIF-2α抑制剂贝组替凡在国内外获批适用于不需要立即手术治疗的VHL病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成人患者。为临床医生和患者提供有力武器；而中国泌尿系统遗传及罕见病联盟及VHL综合征诊疗规范联盟的成立，将持续推动创新疗法影响临床实践，提升我国VHL规范化治疗水平，改善患者预后。
编者按：VHL相关肾癌作为一种罕见却危害严重的疾病，其诊疗之路充满挑战。在近日举行的2025年CUA大会上，北京大学第一医院龚侃教授在接受《肿瘤瞭望-泌尿时讯》的采访中，深入剖析了VHL综合征的诊疗现状，从传统手术到新型药物治疗的演进；并介绍了即将发布的2025版VHL诊疗专家共识的更新亮点，以及分享其领导开展的LITESPARK-015研究成果。龚侃教授强调，新型HIF-2α抑制剂贝组替凡在国内外获批适用于不需要立即手术治疗的VHL病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）成人患者。为临床医生和患者提供有力武器；而中国泌尿系统遗传及罕见病联盟及VHL综合征诊疗规范联盟的成立，将持续推动创新疗法影响临床实践，提升我国VHL规范化治疗水平，改善患者预后。
VHL相关肾癌诊疗
个体化精准治疗策略尤为重要
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：VHL相关肾癌的发病率如何？临床上在诊断、治疗、随访这些患者时，有哪些难点？
龚侃教授：VHL综合征是一种常染色体显性遗传病，属于罕见病，已被国家列入《第二批罕见病目录》，其发病率约为1/36000~1/72000。该病可累及多个脏器并引发相关病变，以肿瘤病变为主，其中脑和肾脏的肿瘤病变是主要致死原因。
由于VHL综合征是常染色体显性遗传病，患者的子女有50%的发病几率，且发病年龄较轻。VHL相关肿瘤可发生于患者的脑、眼内、耳、肾上腺、肾、胰腺、卵巢、附睾等多个部位，尤其是肾脏病灶，多为双侧、多发。目前，基因检测是诊断VHL的金标准。
针对VHL综合征患者的治疗，主动监测（AS）适用于肿瘤较小的患者，例如肾肿瘤小于3cm的情况。若肿瘤继续增大，可采取保留肾单位的肾部分切除术、射频消融术等治疗手段。对于手术困难的情况，如二次手术、多次手术或者肿瘤较大需被迫切肾时，可考虑采用药物治疗控制。若药物治疗能使肿瘤缩小，也可再次进行保留肾单位的局部治疗。因此，个体化的精准治疗对VHL相关肾癌患者尤为重要。
过去，由于缺乏特效药物治疗，这类患者主要依靠手术。传统的VEGF抑制剂靶向治疗，多用于散发性晚期肾癌患者，对于VHL相关肾癌也有应用，但其有效率并不高于散发性肾癌。因此，要达到理想的治疗效果，需使用能够通过血脑屏障的药物，才能对脑、眼、胰腺、肾上腺、肾脏等全身多器官的肿瘤都产生理想疗效，这实际上是一个巨大的挑战。
此外，VHL综合征患者需要终身随访监测，这不仅给患者本人带来痛苦，对于有多位成员患病的家庭而言，更是构成巨大的经济压力，同时，也给社会和国家带来沉重的疾病负担。
新版VHL专家共识
肾癌领域有这些新理念和新方案
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您是2018版VHL综合征诊治专家共识的牵头专家。目前2025版的专家共识已经启动更新工作，能否请您分享即将发布的2025版专家共识有哪些主要变化？
龚侃教授：2025年2月28日是第18个国际罕见病日，我们借这个有意义的节日启动了新一版的中国VHL综合征诊治专家共识的更新工作。
在新版专家共识中，我们引入了新的理念和治疗策略。例如，过去指南认为≥3cm的VHL相关肾癌需要进行肾部分切除术。但VHL相关肾癌患者的肿瘤常为双肾多发，若在肿瘤较小时就进行切除，过一两年肿瘤又会复发，患者一生可能要经历多次手术。经过我们团队长期的临床研究随访数据表明，只有肿瘤进展至4-7cm或以上时，转移风险才会增加。因此，此次经过专家讨论并达成共识，将肾部分切除术的适应症调整至肿瘤≥4cm。
另一大更新是VHL相关肾癌的药物治疗。以往用于VHL相关肾癌的药物是传统散发性肾癌所使用的TKI类药物，但并未发现它们对VHL肾癌的治疗效果比散发性肾癌更好。近年来，《新英格兰医学杂志》（NEJM）等国际期刊发表了美国Eric Jonasch教授团队开展的多中心LITESPARK系列研究成果，新型HIF-2α抑制剂的出现，为肾癌系统治疗开启了新纪元。多个研究证据表明，这种新药对VHL相关肾癌的治疗效果显著。我也很有幸参与了部分相关工作，对这一疾病治疗的新进展感到十分欣喜。
当然，在这次专家共识更新过程中，还有很多其他学科的专家参与，比如神经外科、眼科、耳鼻喉科、妇产科、普外科等，他们在各自相关领域也进行了更新。
新型HIF-2α抑制剂
助力VHL患者卸下疾病“枷锁”
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您领衔的LITESPARK-015研究荣登国际舞台，为贝组替凡在中国VHL相关肾癌人群中的应用奠定了基础。能否请您分享下该研究的具体方案与疗效？随着中国研究随访时间的延长，您对我国VHL综合征患者未来的长期生存改善有何期待？
龚侃教授：纵观人类抗击肾癌药物治疗的发展历程，2005年美国FDA通过绿色通道批准索拉非尼用于晚期肾癌的药物治疗，开启了肾癌精准治疗的新纪元。经过近20年的发展，我们用于肾癌的靶向治疗药物的创新研发，绝大多数仍是聚焦于VHL-HIF-VEGFR-mTOR信号通路。
过去的靶向治疗药物虽有优点，但局限性也十分明显，例如有效率不高、容易产生耐药性等。随着低氧诱导因子（HIF）信号被发现，William G.Kaelin等三位科学家荣获2019年诺贝尔生理学和医学奖。这一信号通路的发现，为肿瘤治疗开启了全新的思路与篇章。HIF-2α是VHL相关肿瘤发生的重要驱动因子。基于LITESPARK-004研究，HIF-2α抑制剂贝组替凡于2021年获得美国FDA批准用于治疗VHL综合征。2025年ASCO大会报道了该临床研究长达5年的随访结果，显示贝组替凡治疗VHL相关肾癌的客观缓解率（ORR）高达70%，中位无进展生存期（PFS）仍未达到。而且，贝组替凡对脑、胰腺、眼等不同部位的病变，都取得了令人惊叹的治疗效果。
△2025年ASCO报道LITESPARK-004研究随访5年结果
我们团队很荣幸牵头开展了针对中国患者的LITESPARK-015研究。该研究结果同样令人欣喜，贝组替凡用于中国VHL相关肾癌患者的ORR高达83%，且表现良好的安全性。我们的研究结果也在今年的ASCO-GU上进行了汇报，向全球同道发出了中国学者的声音。参与该研究入组的患者，大多此前接受过手术治疗。贝组替凡能够有效控制肿瘤，使许多患者得以减少肾脏、脑、眼等部位的手术次数，同时也降低了肿瘤侵袭进展的风险，切实为患者带来了福音。
△2025年ASCO-GU报道LITESPARK-015研究的疗效结果
随着中国研究随访时间的延长，我对我国VHL综合征患者未来的长期生存改善充满期待。希望随着新药的应用以及更多治疗手段的不断发展，患者能够获得更长的生存期、更高的生活质量，让这一罕见病不再成为患者生命的沉重枷锁。
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：目前该药物已经在中国获批并全国临床可及，正式进入临床应用。您对贝组替凡的临床应用有什么样的体会？
龚侃教授：2024年11月，贝组替凡获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗无需立刻进行手术治疗的VHL相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的成人患者。
从我们的临床实践情况来看，贝组替凡的治疗效果十分显著。不过，在此也要提醒广大临床医生，在使用该药物过程中，要注意管理患者可能出现的毒副作用，例如乏力、缺氧、贫血等。只要我们及时发现，并给予患者针对性的对症处理，从目前的临床观察结果来看，这些副作用是可控的，而且易于管理和处理。
基于这些临床实践情况，我们相信贝组替凡能够成为VHL相关肾癌治疗的主流药物。同时，我也满怀期待，希望未来贝组替凡的适应症范围能够拓展至散发性肾癌领域，并且能够与免疫治疗联合应用，从而为中国肾癌患者提供更多的药物选择，成为有力的治疗武器。
凝聚多学科力量
两大联盟力促VHL规范化诊疗
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您牵头成立的中国泌尿系统遗传及罕见病联盟，有力推动了VHL相关肾癌等罕见病的诊疗。了解到近期在您的组织下，VHL综合征诊疗规范联盟（卓越中心）也正式启动，能否简单介绍下该联盟未来的推进工作？
龚侃教授：2021年，在中华医学会泌尿外科学分会（CUA）领导的关心与支持下，我们成立了中国泌尿系统遗传及罕见病联盟，带领全国相关领域的同道，建立了多个分中心。大家相互交流经验、共享数据，致力于推动我国VHL综合征的诊疗水平。在这个过程中，我们尤为注重多学科协作，汇聚了神经外科、眼科、耳鼻喉科、普外科、泌尿外科、生殖医学、遗传医学等多学科专家，共同为患者制定精准的个体化治疗模式，大大提高了中国VHL综合征患者的生存率和生活质量。
△2021年CUA中国泌尿系统遗传及罕见病联盟成立合影
今年8月2日，我们启动了VHL综合征诊疗规范联盟的建设。希望在国家、社会、战略合作伙伴以及各位同道和患者的支持下，未来几年内，我们与全国几家大型VHL综合征诊疗中心协同合作、携手进步，建立更多的分中心。中国有14亿人口，地域广阔。建立更多中心，采用可复制的标准化诊疗流程，能使患者大病不出市、疑难重症不出省，从而为整体提高我国罕见病，尤其是VHL综合征的诊疗水平做出应有的贡献。
在此，我诚挚感谢CUA领导给予规范联盟建设提供的支持与帮助，多次指导我们的工作，希望我们把工作做得更好。下一步，我们希望结合2025年更新版的VHL综合征诊疗专家共识，在全国各地开展学术交流和巡讲，让更多同道了解、关注VHL综合征，提供规范化的精准诊疗模式。
从更长远的角度看，我们希望填补更多中国患者数据的空白领域，如流行病学、发病机制、特征、治疗方式、治疗效果、生存预后以及优生优育、产前诊断等方面，做出我们自己的努力和贡献。在今年的CUA大会上，我本人在口头报告中，介绍了贝组替凡在VHL综合征不同场景下的疗效观察及其机制研究告。希望通过这些研究给大家带来启发，也希望我们的工作能为患者带来更长久的生存和更好的生活质量。
龚侃教授
主任医师，二级教授，博士生导师
北京大学第一医院
北京大学泌尿外科研究所常务副所长
北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任
中国医促会泌尿外科分会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中华医学会泌尿外科分会转化学组副组长
中华医学会罕见病分会第一届委员会委员
中国医师协会泌尿外科肿瘤委员会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常务委员
《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南——前列腺癌》编委
国际遗传性肾癌VHL联盟中国唯一咨询委员
龚侃教授制定了中国遗传性肾癌规范化诊治流程，编译了中国首部VHL病教育手册，组织和编写了中国首篇VHL中国专家诊治共识，并创建了首个VHL病中文网站。
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