2025年ESMO大会上公布III期ALEX试验（NCT02075840）的最终结果显示，对于晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用阿来替尼相较于克唑替尼，带来了总生存（OS）改善，但结果未达到统计学显著性，接受过放疗的中枢神经系统（CNS）转移患者从阿来替尼中获益最大^[1]。本刊邀请韩宝惠教授对这项研究的结果予以点评。

 

 

在这项开放标签、多中心III期ALEX试验中，患有晚期ALK阳性NSCLC的患者被随机分配接受每日两次600 mg的阿来替尼或每日两次250 mg的克唑替尼治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、退出研究或死亡。在疾病进展前不允许交叉换组。患者每8周接受一次影像学检查。主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立评审委员会评估的PFS、至CNS进展时间、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、OS和安全性。两组患者的基线特征总体均衡。经独立评审委员会评估，阿来替尼治疗组（n=152）中有42.1%的患者存在CNS转移，克唑替尼组（n=151）为38.4%；分别有17.1%和13.9%的患者接受过脑部放疗。

 

先前报告的最终PFS分析数据（数据截止日期为2018年11月30日）显示，研究者评估的阿来替尼组中位PFS为34.8个月，而克唑替尼组为10.9个月（P<0.0001）。在中位随访48.2个月时，OS数据尚不成熟，阿来替尼组的中位OS未达到，而克唑替尼组为57.4个月（分层HR=0.67;95%CI:0.46-0.98）^[2，3]。在2025年ESMO大会上，香港中文大学莫树锦教授介绍了最终OS分析和自上次OS分析后额外6年随访的长期安全性数据。数据截止日期为2025年4月28日。

 

☆在中位随访时间为阿来替尼组53.5个月、克唑替尼组23.3个月时，阿来替尼组的中位总生存期为81.1个月（95%CI:62.3-不可评估），而克唑替尼组为54.2个月（95%CI:34.6-75.6）（风险比HR=0.78;95%CI:0.56-1.08;分层对数秩检验P=0.1320）。阿来替尼组的7年OS率为48.6%，克唑替尼组为38.2%。

 

ALEX试验：ITT人群的OS

 

☆阿来替尼带来的长期OS改善（虽有获益但未达显著性）在大多数患者亚组中均观察到，但现时吸烟者（HR=1.75）和ECOG体能状况评分为2分的患者（HR=1.47）除外。然而，对于存在CNS转移的患者，接受过放疗的患者从阿来替尼治疗中获益最大（92.0个月vs 39.5个月，HR=0.62）。

 

ALEX试验：各亚组的OS

 

☆关于基线存在CNS转移患者的OS，阿来替尼组（n=59）的中位OS为63.4个月，而克唑替尼组（n=53）为30.9个月，死亡风险降低了32%（HR=0.68;95%CI:0.40-1.15）。对于基线无CNS转移的患者，阿来替尼组（n=93）的中位OS为94.0个月，克唑替尼组（n=98）为69.8个月（HR=0.87;95%CI:0.58-1.32）。

 

ALEX试验：基线有/无CNS转移患者的OS

 

ALEX试验：后续治疗

 

☆研究者评估的应答者的中位DoR在阿来替尼组（n=126）为42.3个月（95%CI:31.3-51.3），而克唑替尼组应答者（n=115）为11.1个月（95%CI:7.9-13.0），HR为0.41（95%CI:0.30-0.56）。

 

☆阿来替尼组和克唑替尼组的3-5级不良事件发生率相似（分别为57.9%vs 57.6%），严重不良事件发生率为46.1%vs 31.8%；治疗相关不良事件发生率为82.2%vs 89.4%。阿来替尼组导致死亡、治疗中止、剂量降低和剂量中断的不良事件发生率分别为6.6%、17.8%、23.0%和32.2%。在克唑替尼组，这些比率分别为4.6%、14.6%、19.9%和28.5%。两组间最常见的3-5级不良事件包括贫血（阿来替尼7.2%vs克唑替尼0.7%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.3%vs 10.6%）、肺炎（5.3%vs 2.0%）、尿路感染（5.3%vs 0.7%）、ALT升高（4.6%vs 16.6%）、血胆红素升高（4.6%vs 0%）、血肌酸磷酸激酶升高（3.3%vs 4.6%）、中性粒细胞减少症（0%vs 6.0%）。研究中，有2%（n=3）的死因未知（未进行尸检），怀疑与阿来替尼无关。

 

 

经过七年随访，本研究数据已更为成熟，所呈现的可能是迄今晚期（IV期）非小细胞肺癌患者中最长的总生存期数据之一。在2025年ESMO大会上公布的最终分析结果显示，与克唑替尼相比，一线阿来替尼为该患者群体带来了总生存期获益与更长缓解持续时间，并且这一获益不受基线是否存在中枢神经系统转移的影响。

 

尽管两组总生存期的风险比为0.78，未达到统计学意义上的显著差异，但本研究最重要的启示并非在于此统计学结果，而在于阿来替尼所展现的卓越长期生存价值。在中位随访时间（阿来替尼组53.5个月vs克唑替尼组23.3个月）下，两组的7年总生存率分别为48.6%与38.2%。在这项针对晚期肺癌的随机III期研究中，接近半数的患者在接受阿来替尼治疗后生存期超过7年，这无疑是一项重要的临床成就。

 

具体而言，阿来替尼组中位总生存期达到81.1个月，显著优于克唑替尼组的54.2个月。尤其值得强调的是，在分子靶向治疗问世之前，此类患者的历史中位生存期普遍不足一年，当前的结果标志着治疗效果的飞跃。此外，在缓解持续时间方面，阿来替尼组中位值达42.3个月，远超克唑替尼组的11.1个月。

 

两组总生存期差异未达统计学显著性的主要原因有二：首先，试验允许克唑替尼组患者在进展后交叉换用阿来替尼，这种治疗交叉混杂了最终的生存数据分析；其次，本研究在设计上本身未将总生存期设定为主要统计终点。

 

基于ALEX试验早期取得的积极成果，美国FDA已于2024年4月批准阿来替尼用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗^[4]。总体而言，本次在2025年ESMO大会公布的最终总生存期数据继续支持阿来替尼作为该人群一线标准治疗。

 

参考文献

 

1.Mok TSJ，Camidge DR，Dziadziuszko R，et al.Final overall survival(OS)and safety analysis of the Phase 3 ALEX study of alectinib vs crizotinib in patients with previously untreated，advanced ALK-positive(ALK+)non-small cell lung cancer(NSCLC).Ann Oncol.Published online ahead of print October 17，2025.doi:10.1016/j.annonc.2025.09.018

 

2.Peters S，Camidge DR，Shaw AT，et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer.N Eng J Med.2017;377(9):829-838.doi:10.1056/NEJMoa1704795

 

3.Mok T，Camidge DR，Gadgeel SM，et al.Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study.Ann Oncol.2020;31(8):1056-1064.doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478

 

4.FDA approves Genentech’s Alecensa as first adjuvant treatment for people with ALK-positive early-stage lung cancer.News release.Genentech.April 18，2024.Accessed October 17，2025.https://shorturl.at/zSV29