DS-8201凭借其优异的治疗效果，极大地改变了晚期乳腺癌患者的治疗格局。目前在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗中，DS-8201不仅牢牢奠定了二线治疗的地位，也有望在未来作为一线治疗方案。但目前针对已使用过DS-8201（以及其他种类ADC，如T-DM1等）耐药的患者，临床上暂无明确有效的获批治疗药物，因此，对于ADC耐药的患者，临床存在广泛的、未被满足的需求。目前填补该空白的方案包括换一种非HER2靶点的ADC治疗或者换另一种毒素的HER2 ADC等，但相关创新药物均处于临床早期，缺少明确的突破性产品。
编者按：DS-8201凭借其优异的治疗效果，极大地改变了晚期乳腺癌患者的治疗格局。目前在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗中，DS-8201不仅牢牢奠定了二线治疗的地位，也有望在未来作为一线治疗方案。但目前针对已使用过DS-8201（以及其他种类ADC，如T-DM1等）耐药的患者，临床上暂无明确有效的获批治疗药物，因此，对于ADC耐药的患者，临床存在广泛的、未被满足的需求。目前填补该空白的方案包括换一种非HER2靶点的ADC治疗或者换另一种毒素的HER2 ADC等，但相关创新药物均处于临床早期，缺少明确的突破性产品。
2025年ESMO年会上，新型毒素ADC药物SMP-656的I期临床试验数据公布（摘要号：552P），该研究纳入了ADC耐药人群，结果显示，对于HER2 ADC治疗耐药的乳腺癌患者，接受新型毒素ADC药物SMP-656治疗后，患者均达到肿瘤缩小，其中针对DS-8201耐药的患者，经过SMP-656治疗后更是全部达到PR，表明该药物极具临床潜力。肿瘤瞭望特邀SMP-656Ⅰ期临床研究主要研究者复旦大学附属肿瘤医院张剑教授对SMP-656的疗效和安全性进行介绍。
研究简介
研究背景
SMP-656是一种新型抗体偶联药物（ADC），由人源化抗HER2抗体通过独特可裂解连接子与艾立布林有效载荷偶联而成，药物抗体比值为4。该药物在HER2 ADC耐药临床前模型（T-DM1和DS-8201）中显示出强效抗肿瘤活性。基于其在HER2 ADC耐药患者中存在的未满足医疗需求，我们开展了一项I期临床试验。本研究旨在评估SMP-656在HER2表达实体瘤中的安全性及疗效，主要入组了既往接受过ADC治疗后进展的患者。
研究方法
第一阶段研究采用“3+3”剂量递增设计，剂量水平为0.5、1.0、1.5、2.0至2.5 mg/kg，每3周一次（Q3W）。研究入组了HER2表达或突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，这些患者既往标准治疗耐药或不耐受。主要研究终点为安全性、剂量限制性毒性（DLT）和推荐II期剂量（RP2D）；次要终点包括疗效和药代动力学（PK）。
研究结果
截至2025年7月23日，共纳入30例HER2表达或HER2突变实体瘤患者。平均年龄（50.9±9.67）岁。其中女性28例。肿瘤类型：乳腺癌25例，非小细胞肺癌2例，胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌各1例。21例（70%）患者在入组前接受过ADC治疗。
表1.入组患者基线特征
安全性
30例患者中有29例（96.7%）出现了至少一项治疗期间出现的不良事件（TEAE）。7例患者（23.3%）出现了3级或以上的TEAE。未发生导致治疗终止的不良事件。未出现间质性肺疾病。在肝毒性、血液学毒性等艾立布林常见毒性方面，未发现需要特别关注的不良事件。
表2.患者安全性概况
常见TEAE包括：高甘油三酯血症、血小板减少、高胆固醇血症、AST升高、ALT升高、周围神经病变、贫血、低钾血症、低钠血症、白细胞减少等。发生率≥20%的TEAE见表3和图1。
表3.治疗患者≥20%的TEAE发生情况
图1.患者≥20%的TEAE发生情况和等级
疗效
对28例患者进行了疗效评估。在未接受过ADC治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到100%（4例）。对于ADC经治的患者：在RP2D及更高剂量水平，既往接受过DS-8201治疗的乳腺癌患者ORR为100%（3例）；而既往接受过非DS-8201 ADC或同时包含TOP1抑制剂ADC和微管蛋白抑制剂ADC等多种ADC治疗的患者，ORR为33%，疾病控制率（DCR）达到100%。在HER2高表达和低表达的ADC经治乳腺癌患者中均观察到了强劲的抗肿瘤活性。
ADC耐药乳腺癌患者的疗效
9例既往接受过ADC药物治疗的乳腺癌患者可进行评估。
其中3例既往仅接受过DS-8201作为唯一ADC治疗的患者均达到部分缓解（PR，ORR=100%）。
其余6例患者（既往接受过非DS-8201的ADC药物或多种ADC治疗），2例达到部分缓解（ORR=33%），4例疾病稳定（SD），且6例患者均显示肿瘤缩小（DCR=100%）。
图2.ADC治疗前乳腺癌患者的疗效分析
研究结论
SMP-656在既往接受过ADC治疗的乳腺癌人群中显示出良好的耐受性和疗效。将推进其在HER2 ADC经治乳腺癌患者中的进一步开发。
研究者说
SMP-656是一款靶向HER2的抗体偶联药物，其创新性地采用了新型毒素艾立布林作为有效载荷，药物抗体比值为4，并基于亲水稳定的可裂解连接子进行偶联。在临床前研究中，该药物在多个模型中均展现出良好的抗肿瘤活性，尤其在DS-8201耐药的乳腺癌和胃癌模型中观察到了明确的疗效。
目前SMP-656在Ⅰ期临床研究中已观察到显著疗效信号，不仅所有入组的、既往未经ADC治疗过的HER2阳性乳腺癌患者全部达到疗效响应，在既往使用过ADC耐药的患者（包括单一DS-8201耐药或者使用过多种ADC耐药）也有显著效果。所有入组的ADC耐药治疗患者均观察到肿瘤缩小，尤其是针对单一使用DS-8201后发生耐药的患者更是全部达到PR。
我认为艾立布林独特的抗肿瘤机制可能是SMP-656这款ADC能够逆转既往HER2 ADC耐药的关键。艾立布林不仅能够抑制微管蛋白，还具有调控肿瘤微环境的作用，这种双重机制可能使其特别适用于克服耐药，为后续的临床开发提供了坚实的科学依据。目前SMP-656临床Ⅰ期研究即将完成，后续研究正在筹备过程中。
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床试验病房执行主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主委
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会类器官专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家药品监督管理局CDE外聘专家、首批化药临床兼职审评员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases＆Research》副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文90余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol/2、JAMA Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res/2、J Hematol Oncol、STTT/2、ACS Nano等）
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